( 2-і) Концепция «рецепторов», рецептор как часть фермента, пермеазы или другого белка

Доказательством того, что лекарственные вещества взаимо­действуют со специфическими участками, называемыми рецеп­торами, является, во-первых, высокое разбавление, при котором многие лекарственные вещества сохраняют свою актив­ность (иногда до 10~⁹ М), что свидетельствует о комплементар- ности определенной части клеточной структуры и лекарственно¹- го препарата, позволяющей им вступать во взаимодействие, не­смотря на столь большое разведение; во-вторых, различная биологическая активность пар оптических изомеров, как, напри­мер, атропина, морфина и адреналина.

Мысль о том, что лекарственные вещества взаимодействуют с рецепторами, впервые высказал Langley, обнаруживший про­тивоположное действие атропина и пилокарпина на выделение слюны у кошек, которое ^!он усиливал небольшими дозами пило­карпина и останавливал малыми дозами атропина. Большие дозы агониста вновь вызывали слюновыделение, а добавление ат­ропина его останавливало [пилокарпин (12.81) — агонист, ими­тирующий действие ацетилхолина (АХ), а атропин — его анта­гонист].

Позже Langley (1905) ввел термин «рецептивные субстан­ции», противопоставив определенный тип каждому из веществ: пилокарпину, атропину, никотину, тубокурарину, стрихнину, адреналину и тироксину. Пауль Эрлих в Германии в своих им- мупохимических работах уже использовал слово «рецептор» [Ehrlich, Morgehroth, 1900]. Для краткости мы в дальнейшем б^ дем называть рецептором такую активную группировку в мо­лекуле протоплазмы,""к”котброй присоединяется чужеродная Группа. Развивая идею рецепторов в отношении лекарственных веществ, он ввел понятие о «рецепторном аппарате» трипаносом [Ehrlich, Shiga, 1904]. П. Эрлих определил рецептор лекарст­венного вещества как небольшой химически определенный участок (на большой молекуле протоплазмы), в норме участ­вующий в питании и метаболизме клетки и способный, кроме того, связывать специфические антигены или лекарственные ве­щества [Ehrlich, 1908].

Эрлих утверждал, что высокая специфичность химиотерапев-і тических препаратов имеет чисто химическую природу и обус­ловлена наличием в клетке групп (названных им «хеморецеп­торами»), обладающих специфическим сродством к лекарст­венным веществам. Хеморецепторами для соединений мышьяка служат, очевидно, меркаптановые SH-группы, и образование связи As—S ведет к смерти паразита [Ehrlich, 1907, 1909]. Эти идеи Эрлиха представляют собой основу современного понятия «рецептора» как химической группы, в норме активно участвую­щей в метаболизме клетки, а под воздействием лекарственного вещества вызывающей наблюдаемый физиологический ответ. Более подробно о работах Эрлиха см.

Идея существования рецепторов получила надежное обосно­вание в работах A. Clark (1926, 1927), продемонстрировавшего, что связывание лекарственного препарата с рецептором количе­ственно подчиняется закону действующих масс, а также, что большинство наиболее точных количественных данных по дейст­вию лекарственных веществ указывает на образование некова­лентной связи с соответствующими рецепторами (подробнее см. разд. 7.5). Так как в то время еще не была выделена в чистом виде ни одна рецепторная молекула, Clark был вынужден рабо­тать в лучшем случае с изолированными клетками, однако ко­личественный подход и воспроизводимость его исследований, в которых использовалось множество препаратов и несколько различных тканей, вызвали большее доверие к теории рецепто­ров [Clark, 1937].

В конце 20-х годов фармакологи начали употреблять термин «агонист» по отношению к рецептору практически в том же смыс­ле, что и кофермент по отношению к ферменту. Конечно, между агонистом и коферментом не может быть никаких аналогий, так как последний в отличие от лекарственного вещества химически изменяется ферментом. По тем же соображениям фармакологи сравнивали препараты-антагонисты с ингибиторами ферментов. К 1910 г. было известно, что многие ферменты могут блокиро­ваться веществами, сходными по структуре с их субстратами. Например, амилаза, гидролизующая крахмал до мальтозы, лег­ко блокируется глюкозой [Wohl, Glimm, 1910]. Однако связь между рецепторами лекарственных веществ и активным участ­ком фермента впервые была продемонстрирована только в 1926 г.

То, что выделенный из овощей ацетилхолин (АХ) оказывает сильное физиологическое действие на животных, стало известно в начале нашего века. Loewi, Navratil (1926) показали, что АХ может быть основным нейромедиатором в организме млекопи­тающих. Для большинства ученых было полной неожидан­ностью, что передача нервных импульсов через синапс может иметь химическую природу, так как многие верили, что она

л

должна быть электрической.

С. Brown четвертичным препаратам), а самым сильным при­родным мышечным стимулятором.

То, что одна и та же химическая группа в зависимости от своего химического окружения может обусловливать действие как агониста, так и антагониста, объяснил Н. R. Ing: ацетилхо­лин и тубокурарин действуют на один и тот же рецептор, но меньшая молекула точно соответствует участку связывания и активирует его, тогда как большая молекула, перекрывая рецеп­тор, оказывает блокирующее действие [Ing, 1936]. Теперь мы знаем много химических рядов, низшие гомологи которых явля­ются агонистами, а их более высокомолекулярные гомологи — антагонистами (разд. 7.5.2).

В 1918 г. Filhner обнаружил, что алкалоид физостигмин, не оказывая никакого воздействия на мышцу пиявки, при одно­временном применении с ацетилхолином усиливает его действие на эту мышцу в миллион раз. Причины этого явления в то вре­мя были неясны, а вызываемое физостигмином уменьшение час­тоты сердечных сокращений млекопитающих связывали с защи­той АХ от разрушения эстеразой, тогда еще не выделенной и не идентифицированной. Позднее Loewi, Navratil (1926), Stedman, Stedman, Easson (1932) назвали ее ацетилхолинэсте- разой (АХЭ). Несмотря на то что физостигмин действует анало­гично АХ, ои не является истинным агонистом, так как не дей­ствует на холинорецептор, расположенный на мышце, и его от­носят к псевдоагонистам. В клинике физостигмин пролонгирует у больных действие эндогенного АХ.

2.1.1.