Микротрубочки

Эти органеллы присутствуют во всех клетках животных и растений. Например, в мозге человека много микротрубочек (нейротрубочек), участвующих в осуществлении нервной пере­дачи в ЦНС.

Алкалоид колхицин (5.16) специфично и обратимо связыва-

¹ См. также Спирин А. С. Молекулярная биология. Структура рибосомы и биосинтез белка. — М., 1986; Сергеев П. В., Шимановский И. Л. Рецепторы физиологически активного вещества. — М., 1987. — Примеч. ред.

Рис. 5.7. Процесе синтеза белка на рибосоме. Звездочкой обозначены две груп­пы, образующие пептидную связь.

ется с белком тубулином, при полимеризации которого обра­зуются микротрубочки [Borisy, Taylor, 1967]. Главную роль в этом связывании играет кето-группа колхицина. Колхицин яв­ляется мощным блокатором митоза, так как, связываясь с тубулином, он блокирует образование митотического веретена в метафазе. Ярко выраженное противовоспалительное действие колхицина при подагре связано с его действием на микротру­бочки лейкоцитов. Однако из-за его низкой избирательности при подагре вместо колхицина применяют аллопуричол, инги­

битор ксантиноксидазы (разд. 9.

.4).

препараты, производные бензимидазола (разд. 6.3.5), связыва­ются с тубулином и препятствуют образованию микротрубочек [Kelly et al., 1977]. Большинство этих препаратов содержат ме- токсикарбониламино-(уретано-) группу. Предполагают, что да­же такой простой уретан, как 2-метоксикарбониламинобензил- амин, связывается с тубулином в том же самом месте, что и колхицин, т. е. ингибирует рост микротрубочек, присоединяясь к их растущему концу. Избирательность производных бензими­дазола значительно выше, чем колхицина, и один из них, тиа- бендазол, применяют в качестве противогельминтного препара­та в клинике [Dawson, Gutheridge, Gull, 1983].

По-видимому, таков же механизм действия и производных бензимидазола (типа беномила), обладающих фунгицидной активностью (разд. 6.3.4.).

Другим ингибитором полимеризации тубулина является маутанзин — родственное рифамицину анса-соединение, полу­ченное из африканского растения. В настоящее время он про­ходит клинические испытания в качестве противоопухолевого препарата [Rebhun, 1975].

Подофиллотоксин (5.17), выделенный из тропического рас­тения Podophyllum peltatum, известного под названием «бе­шеный огурец», также является мощным ингибитором полиме­ризации тубулина и применяется в дерматологии для удаления бородавок и других неопластических образований кожи. Про­тивовирусной активностью обладает дезоксиподофиллотоксин, содержащийся в ягодах можжевельника. Этопозид, дезметил- 1-0- (4,6-О-этилиденф-О-глюкопиранозил) эпиподофиллотоксин, полусинтетическое производное подофиллотоксина, применяет­ся в клинике при различных опухолях, на которые не действу­ют никакие другие препараты. Предполагают, что он снижает уровень синтеза ДНК, а не блокирует образование микротру­бочек [Loike, 1984].

Алкалоиды Vinca rosea, связываясь с тубулином, ингибиру­ют митоз в метафазе, связываясь с тубулином, но не в месте связывания колхицина [Marantz, Shelanski, 1970]. Винкристин (5.18, а) обычно применяют в первые дни острого лейкоза у детей. Он обеспечивает мощное воздействие в начале лечения, после чего терапию продолжают более избирательными препа­ратами типа метотрексата и 6-меркаптопурина. Винкристин применяется также и при остром лейкоцитарном лейкозе у взрослых. Винбластин (5.19,6) совместно с цисплатином и блеомицином назначают при метастазирующих опухолях се­менных желез. Оба алкалоида могут использоваться при бо­лезни Ходжкина и других лимфомах. Следует подчеркнуть, что хотя по химическому строению эти соединения очень близки, при их применении не возникает перекрестной резистентности. В настоящее время ведутся поиски аналогов этих алкалоидов, не обладающих нежелательным нейротоксическим действием.

В противоположность веществам, разрушающим микротру-

бочки, среди противоопухолевых препаратов есть и такие, ко­торые стабилизируют их, например таксол. В связи с тем что противоопухолевыми свойствами обладают как вещества, ста­билизирующие микротрубочки, так и вещества их разрушаю­щие, можно предположить, что для развития злокачественных опухолей необходимо равновесие между этими двумя процес­сами. Таксол представляет собой сложный терпен, имеющий четыре эфирные группы и конденсированное оксетановое коль­цо; содержится в голосеменных растениях, родственных широко распространенному тису [Horwitz et al., 1982].

О микротрубочках см. также Roberts, Hyams (1980) и Sacai, Borisy, Mohri (1982)¹.

5.4.8.