Метаболизм углеводов и липидов

А. Центральным звеном метаболизма углеводов является гликолиз, т. е. превращение глюкозы (или гликогена) в молоч­ную кислоту, протекающий во всех живых клетках по схеме, открытой Meyerhof, Embden, Parnas и Cori.

За счет анаэробного обмена животные клетки могут сущест­вовать недолго. При свободном доступе кислорода превращение пировиноградной кислоты происходит уже по схеме Meyerhof — она включает цикл трикарбоновых кислот (разд. 4.5), окисля­ясь до диоксида углерода и воды. Распад молекулы глюкозы происходит и через стадию образования пентозофосфата (у поз­воночных), причем эти реакции протекают в разных тканях по-разному (см. ниже). Все молекулы рибозы, необходимые клетке для синтеза нуклеиновых кислот, образуются из пенто­зофосфата.

Сравнительные биохимические исследования здоровых и злокачественных клеток выявили довольно незначительные от­личия между ними. Что касается гликолиза, то ферменты здо­ровых и опухолевых клеток даже иммунологически не отлича­ются друг от друга. Однако Warburg (1927) показал, что в опу­холевых клетках окислительное фосфорилирование протекает менее интенсивно, а гликолиз, приводящий к повышенной выра­ботке молочной кислоты, более интенсивно, чем в здоровых клетках. Важным отличием быстро делящихся опухолевых кле­ток является отсутствие в их цитоплазме глицерин-3-фосфатде- гидрогеназы НАД-зависимого типа [Criss, 1973]. Оболочка со­лидных злокачественных опухолей обычно состоит из клеток, находящихся в состоянии гипоксии, на которые можно воздей­ствовать нитроимидазолами (разд.

Какие же отличия в гликолизе наблюдаются у беспозво­ночных?

В мышцах насекомых гликолиз идет по схеме Meyerhof лишь до стадии образования пирувата: НАДН, образовавшийся в процессе окисления триозофосфата, по-видимому, вновь окис­ляется в результате восстановления диоксиацетонфосфата в глицерофосфат [Chance, Sacktor, 1958]. Из сахаров в прото­плазме насекомых содержится главным образом а,а-трегалоза (дисахарид глюкозы), играющая основную роль в системе транспорта глюкозы у насекомых [Wyatt, Kalf, 1957]. Обзор по биохимии насекомых см. Candy (1975).

Для гельминтов характерны высокая скорость углеводного обмена и неполное окисление субстрата, независимо от того, в каких условиях они обитают — анаэробных (паразитирующие в кишечнике глисты) или аэробных (шистосомы). Метаболизм углеводов у нематод (например, Ascaris) и цестод (Hymenole- pis), в отличие от их хозяев, доходит до образования сукцина­та (получающегося из пирувата через фумарат). Этот процесс сопряжен с образованием АТФ [Scheibel, Saz, 1966]. В метабо­лизме углеводов у гельминтов важную роль играют трегалозы. Обзор по биохимии гельминтов см. von Brand (1974).

Кинетические исследования лактатдегидрогеназы шистосом и мышцы кролика показали значительные различия в скоростях

Таблица 4.6. Ингибирование активности фосфофруктокиназы соединениями сурьмы [Mansour, Bueding, 1954]

катализируемых этими ферментами реакций [Mansour, Bueding, 1953]; кроме того, оптимум pH для фермента шистосом ниже, чем для фермента кролика.

Большинство простейших получают энергию при утилизации экзогенных кислот, а не из углеводов. У них отсутствует гексо- киназа, а энергетическим резервом служит накопленный крах­мал. Однако энергетика паразитирующих в кровяном русле форм африканских трипаносом полностью зависит от гликолиза глюкозы хозяина. Интенсивный анаэробный гликолиз живущих в крови высокоподвижных форм трипаносом обусловлен необыч­ной дыхательной системой — в ней отсутствуют цитохромы, нет цикла лимонной кислоты и не генерируется АТФ. Вместо этого

паразиты окисляют образующийся при гликолизе NADH и прев­ращают дигидрооксиацетонфосфат в глицерин-3-фосфат. Конеч­ный продукт гликолиза, пировиноградная кислота, образуется в результате действия двух ферментов — а-глицерофосфатдегид- рогеназы (находящейся в микротельцах) и а-глицерофосфаток- сидазы, находящейся в кинетопластах (одиночных митохондри­ях) [Fairlamb, Bowman, 1975]. Для первого фермента кофер­ментом является, по-видимому, спермидин, представляющий удобную мишень для действия химиотерапевтических веществ в связи с тем, что он отсутствует у человека и животных [Bacchi, 1981] (см.

Другой особенностью биохимии простейших является способ­ность Entamoeba histolytica использовать в качестве кофермен­та фосфофруктокиназы пирофосфат вместо привычного АТФ [Deeves, Serrano, South, 1976]. Основной путь утилизации глю­козы у этого паразита — образование пировиноградной кислоты из фосфоглюконата и из 3-дезокси-2-оксо-6-фосфоглюконата [Florkin, Mason, 1960].

У растений гликолиз также идет по пути Meyerhof, однако существует не менее трех различных глицеральдегид-3-фосфат- дегидрогеназ: одна из них реагирует с NAD, а две — с NADP (эти процессы связаны с фотосинтезом). В более старых расти­тельных тканях существует и пентозофосфатный путь, по кото­рому метаболизирует не менее 50% углеводов.

У бактерий путь Meyerhof весьма обычен, однако сущест­вуют как минимум два альтернативных пути. Один из них — пентозофосфатный цикл: глюкозо-6-фосфат окисляется до рибу- лозо-5-фосфата, из двух молекул которого образуются глице- ральдегид-3-фосфат и седогептулозо-7-фосфат. Эти фосфаты в свою очередь образуют фруктозо-6-фосфат и тетрозофосфат. По второму, более примитивному пути (3-дезокси-2-оксо-6-фосфо- глюконатный путь), глюкоза окисляется до глюконата без пред­варительного фосфорилирования. У бактерий, не способных утилизировать глюкозо-6-фосфат (например, у псевдомонад и аэробактера), предположительно используются пути, отличные от пути Meyerhof.

При избытке питательных веществ многие бактерии запаса­ют их в форме гликогена или p-гидроксимасляной кислоты, ис­пользующихся впоследствии в качестве источника энергии [Wilkinson, 1966]. Дрожжи и некоторые виды бактерий превра­щают пировиноградную кислоту ие в молочную кислоту, а в этанол.

Б. Метаболизм липидов. Липиды можно разделить иа жиры (триглицериды, сложные эфиры глицерина с тремя молями жир­ных кислот), стероиды и фосфолипиды, например фосфатидил- холин (лецитин) (4.59). Все природные фосфолипиды имеют L-конфигурацию атома С-3 глицерина.

У млекопитающих фосфолипиды синтезируются (из малых молекул, приносимых кровотоком) преимущественно в тех же тканях, в которых они используются. Разрушаются они целым набором фосфолипаз, секретируемых поджелудочной железой и кишечником. Плоские черви для синтеза своих триглицеридов и фосфолипидов используют липиды организма-хозяина, так как сами не способны синтезировать жирные кислоты. Их един­ственный стероид, холестерин, заимствован у хозяина [Meyer et al., 1970].

Насекомые, так же как и плоские черви, не способны синте­зировать стероиды и получают холестерин из растительных сте­роидов— стигмастерина и ситостерина. Так как большинство живых организмов синтезирует стероиды de novo, ферменты насекомых, превращающие растительные стероиды в холесте­рин, представляют собой очень удобную мишень для избира­тельного воздействия.

Стероиды грибов по своей природе являются растительными, а не животными, что и учитывается в избирательной химиотера­пии (разд. 14.3).

Окисление жиров происходит у всех типов клеток в мито­хондриях и осуществляется в классической форме ^-окисления до ацетилкофермента А. Некоторые клетки имеют в запасе

один или два вспомогательных механизма обмена. Поскольку при метаболизме жиров воды образуется вдвое больше, чем при метаболизме углеводов и белков, для клеток, живущих под уг­розой частого и внезапного обезвоживания, характерен высокий уровень обмена жиров, в частности для нематод [Boldwin, 1948b].

3,5.