4.0.5. Различные лекарственные вещества, действующие на ДНК
Высокоизбирательный антисептик мочевых путей налидиксовая кислота (4.33) (7-метил-4-оксо-1-этил-1,8-нафтиридин-3-кар- боновая кислота), особенно эффективен в отношении грамотри- цательиых и не оказывает действия на грамположнтельные бактерии (хотя для противобактериальных препаратов обычно характерна обратная картина).
Он успешно применяется в клинике при инфекционных заболеваниях мочевых путей, вызванных, палочкообразными бактериями (обычно трудно поддающихся лечению). Налидиксовая кислота ингибирует синтез ДНК только у бактерий, но не у человека. При этом она не влияет ни на ДНК, ни на синтез РНК и белков [Goss, Deitz, Cook, 1965]. Наличие ионизированной карбоксильной группы обеспечивает выведение этого препарата с мочой. Показано, что для усиления взаимодействия налидиксовой кислоты с ДНК необходимо, чтобы ее карбоксильная и оксо-группы хелатировали ионы тяжелых металлов [обзор Crumpton, Midgley, Smith, 1980].Прокарбазин (4.34), производное N-метилгидразина, повреждает ДНК, по-видимому, за счет образования формальдегида из N-метильной группы. Препарат применяют при болезни Ходжкина, так как в комбинации с другими препаратами он не вызывает перекрестной резистентности [Kreis, 1977]. Аналогично действует на ДНК N-метилформамид (4.35) [Sartorelli, Le Page, 1958]. Его метаболизм в настоящее время изучается [Gescher et al., 1982], а препарат проходит клинические испытания (про- «фессор М. Stevens, частное сообщение).
Не повреждающий костный мозг N-метилформамид может применяться в комбинации с циклофосфаном, цисплатином и другими миелодепрессантами при опухолях легких и кишечника. Зтильные аналоги прокарбазина и метилформамида, так же как и гексаметилмеламин, не обладают противоопухолевой активностью.
Гексаметилмеламин (4.36) действует аналогично прокарбази- ну, метаболизируя с образованием пентаметиленмеламина; применяется при карциноме яичников [Wharton, 1979].
В заключение следует подчеркнуть, что при использовании новых препаратов, влияющих на ДНК, во время лечения необходимо регулярно проводить исследования крови; применение этих препаратов в критические месяцы беременности противопоказано.