Механизмы развития окислительного стресса при диабете типа II
Предполагается, что гиперпродукция АКМ в результате перманентной гипергликемии (и связанное с ней повреждение клеток и тканей) обусловлена активацией четырех основных молекулярных механизмов утилизации глюкозы: активация протеинкиназы С через избыточное накопление диацилглицерола (ДАГ), повышение продукции КПНГ, активация полиолового пути и повышенное образование гексозаминов (рис.
19) [1214, 1417, 1424]. В качестве объединяющей гипотезы, связывающей эти четыре механизма, предполагается, что индуцированная гипергликемией гиперпродукция су-
Рис. 19. Пути метаболизма глюкозы, способствующие развитию окислительного и карбонильного стресса.
ГФАТ — глютамин-фруктозо-6-фосфат-амидотрансфераза; ГФДГ — глицеральде- гид-3-фосфатдегидрогеназа
пероксид-аниона в дыхательной цепи митохондрий служит триггером, запускающим каждый из указанных путей [374, 1214, 1424]. Так, показано, что повышение продукции АКМ в митохондриях приводит к разрушению цепей ДНК и активации поли-(АДФ- рибоза)-полимеразы (ПАРП) [558]. Как ПАРП [898], так и непосредственно АКМ [913] способны инактивировать один из ключевых ферментов гликолиза — глицеральдегид- фосфатдегидрогеназу (ГФДГ), что блокирует гликолиз на уровне триозофосфатов и эффективно направляет глюкозу на окисление по полиоловому пути, стимулирует образование диацилглицерола и, как следствие, активирует протеинкиназу С, повышает аккумуляцию КПНГ и образование глюкозаминов; возможно также непосредственное участие индуцированных гипергликемией АКМ митохондрий в стимуляции полиолово- го пути окисления глюкозы путем активации альдозоредуктазы [1214]. В свою очередь, повышенное поступление интермедиатов гликолиза в митохондрии, обусловленное снижением активности глицеральдегидфосфатдегидрогеназы, усиливает гиперпродукцию АКМ в митохондриях, что выводит окислительный стресс на новый круг и обеспечивает эффекты глюкозотоксичности через активацию продукции КПНГ и повышение активности PKC.
Гипергликемия способствует снижению концентрации NADPH как за счет активации полиолового пути окисления глюкозы и его ключевого фермента, NADPH-зависимой альдозоредуктазы (см. рис. 19) [986], так и посредством прямого ингибирования супероксид-анионом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [1839], основного поставщика восстановленного никотинамиддинуклеотидфосфата в клетках; в результате угнетается активность NADPH-зависимой глутатионредуктазы, а следовательно, и восстановление глутатиона, что приводит к усилению окислительного стресса. В свою очередь, накопление сорбитола и его окисление до фруктозы вызывает повышение отношения NADH/NAD+ (см. рис. 19), в результате чего блокируется гликолиз на стадии триозофосфатов и увеличивается образование α-глицерофосфата, предшественника образования ДАГ, а следовательно, и активность протеинкиназы С [1424]. Накопление триозофосфатов может также приводить к повышению образования α-оксальальдегидов (метилглиоксаля, глиоксаля и 3-деоксиглюкозона), нарушение метаболизма которых сопровождается повреждением белков, липидов и ДНК (см. рис. 19), вызывая так называемый «карбонильный стресс» [312, 1409]. Термин «карбонильный стресс», по мнению Baynes, более всеобъемлющ, поскольку не только характеризует тканевое повреждение, вызываемое за счет образования свободных радикалов в процессе окислительных аэробных реакций при окислении глюкозы, но и учитывает анаэробные пути формирования высокореактивных соединений при аутоокислении глюкозы [312].
Взаимосвязь окислительного и карбонильного стресса иллюстрируется, в частности, двойным (антиоксидантным и детоксицирующим) эффектом действия глутатиона в клетке. Глутатион обычно рассматривается как антиоксидантный коэнзим, используемый глутатионпероксидазой для восстановления нестойких пероксидов в стабильные соединения. Вместе с тем глутатион способствует перестройке дикарбонильных производных в гидроксикислоты, в частности, метилглиоксаля в лактат [1625], проявляя функцию детоксикации. В обоих случаях он выступает как связующее звено между супероксидным анион-радикалом и карбонильным производным, хотя при образовании метилглиоксаля не используются окислительные механизмы и, следовательно, его удаление не является антиоксидантным эффектом глутатиона. В то же время, хотя и метилглиоксаль, и 3-де- оксиглюкозон образуются без участия кислорода при аутоокислении глюкозы, оба они способствуют индукции окислительного стресса и клеточного апоптоза [446, 1240], что подтверждает причинно-следственную связь окислительного и карбонильного стресса. Так, показано, что метилглиоксаль, так же как 3-деоксиглюкозон, глиоксаль и фенил- глиоксаль, инактивирует ГПО, необратимо модифицируя остатки аргинина в положении 184 и 185 в составе глутатионсвязывающего центра фермента, и тем самым способствует повышению внутриклеточной концентрации пероксидов [1284].