Атеросклероз и механизмы нарушения транскапиллярного обмена

В большинстве работ, посвященных изучению транскапиллярного обмена, только констатируется изменение проницаемости в сторону повышения или понижения и не анализируются механизмы подобных нарушений.

Выше указывалось, что механизмы регуляции проницаемости капилляро-соединительнотканных структур представляют собой сложную систему с прямыми и обратными связями, взаимодействиями и взаимообусловленностью отдельных факторов. Можно думать, что в ранних стадиях любого патологического процесса нарушение проницаемости связано в первую очередь с изменениями в сложных ферментативно-биохимических процессах, протекающих на территории кровь — капилляр — перикапиллярные структуры.

В отдельных клинических работах, посвященных атеросклерозу, исследовалась гиалуронидазная активность крови и проницаемость капилляров (А. К. Павличенко, 1966; Е. Н. Чуна- кова и др., 1967, и др.). Однако строгого параллелизма в исследованиях не отмечалось и сопоставлений полученных результатов не проводилось, поэтому трудно судить о роли найденных изменений активности гиалуронидазы в нарушении проницаемости капилляров.

В других работах определялась только гиалуронидазная активность или содержание мукопротеинов и сиаловых кислот в крови (Р. И. Микунис и др., 1965; Л. В. Касаткина и др.,

1965) . Некоторые авторы (Р. И. Микунис) эти компоненты оценивали как показатели состояния проницаемости кровеносных капилляров, что весьма далеко от истины. Даже в таком небольшом перечне работ нет полного совпадения результатов исследования. Отмечаются изменения указанных показателей как в сторону увеличения, так и снижения, или их неизменность.

У больных атеросклерозом определяли и ряд других факторов, имеющих отношение к механизмам регуляции проницаемости, однако вне связи с состоянием капиллярной проницаемости. Естественно, прямо привлечь эти материалы для объяснения нарушений проницаемости не представляется возможным.

В поздних стадиях болезни, когда имеются явно выраженные явления капилляросклероза, ведущими в нарушении проницаемости и микроциркуляции, по-видимому, будут морфологические изменения капилляро-соединительнотканных структур.

Выяснение конкретных механизмов нарушений функции проницаемости представляет для клиницистов двоякий интерес. Во-первых, это позволит выработать как принципиальные подходы, так и конкретные методы патогенетической терапии. Во- вторых, выявление ведущей роли функциональных или органических изменений в нарушении проницаемости может служить достаточно веским диагностическим и прогностическим признаком.

При изучении этого вопроса в клинике важно выбрать наиболее «узкие» места сложной системы регуляции, изучение которых позволило бы не только расшифровать патофизиологические механизмы, но и использовать полученные данные в клинической практике. Исходя из общей концепции о трофической функции капилляро-соединительнотканных структур в организме, мы считали целесообразным начать изучение этого вопроса с некоторых ферментативных систем и биологически активных веществ крови и тканей, в частности протеаз (плазмин, кинины), липаз, системы свертывания крови и гепарина.

Протеолитические ферменты крови. Из группы протеолитических ферментов в первую очередь необходимо на- звать калликреин и плазмин, которые являются прямыми или косвенными участниками механизмов регуляции проницаемости капилляро-соединительнотканных структур. Проведены многочисленные исследования указанных протеаз, и в настоящее время известны их ферментная природа и субстраты действия, активаторы и ингибиторы, содержание в различных органах и тканях и физиологическая роль в организме (В. П. Казначеев, 1960; Т. С. Пасхина, 1966; Г. В. Андреенко, 1967). Последние годы в эту группу ферментов относят и так называемый глобулиновый фактор проницаемости (Т. С. Пасхина,

1966) . Указанные протеолитические ферменты наряду с индивидуальными характеристиками и свойствами имеют много общего в активации, ингибиции, субстрате действия и пр.

Участие протеолитических ферментов в механизмах регуляции проницаемости капилляро-соединительнотканных структур, по-видимому, не ограничивается только образоваппем кининов; имеются и другие возможности. Высказано предположение, что на границе контакта крови с эндотелиальной выстилкой капилляров предполагается наличие ультрапленки, основу которой составляет слой фибрина. Состояние пленки, а следовательно, и проницаемости капилляров контролируется системой свертывания крови и фибринолиза (плазмина) (Da- nielli, Stock, 1944; Chambers, Zweifach, 1947; Copley e. a., 1964, и др.).

Влияние протеолитических ферментов может простираться и на другие компоненты капилляро-соединительнотканных структур, в частности на основное вещество соединительной ткани п базальную мембрану (X. В. Коштоянц, 1949). Наши многочисленные клинико-экспериментальные исследования подтверждают участие ферментов — плазмина и калликреина в регуляции функции проницаемости капилляров (В. П. Казначеев, 1960; А. А. Дзизинский, 1970).

8. Фибринолитическая активность и проницаемость капилляров у здоровых (К) и больных атеросклерозом до (1) и после (2) гидростатической

пробы.

Эксперименты проводились па кроликах и собаках. Принцип исследований строился на введении указанных ферментов или их ингибиторов и параллельном определении проницаемости капилляров. Установлено, что между проницаемостью капилляров, с одной стороны, и активностью фибринолиза и калликреина — с другой, имелась тесная прямая взаимосвязь.

Клинические исследования состояли в сравнении у больных ревматизмом, атеросклерозом, гипертонической болезнью, хроническими заболеваниями легких и с профпатологией состояния транскапиллярного обмена и активности кининовой (калликре- ин, его ингибиторы и брадикининоген) и фибринолитической системы крови (плазминоген и его ингибиторы). Полученные материалы подтверждают участие указанных протеаз в регуляции транскапиллярпого обмена.

Фибринолитическая система крови (плаз- мин). Для решения вопроса о взаимосвязи между активностью фибринолиза и проницаемостью капилляров проводились параллельные исследования фибринолитической активности крови и проницаемости капилляров у 24 здоровых лиц и 98 боль-

ных атеросклерозом (А. А. Дзизинский, Г. В. Данилевич, 1970). Определение ФА крови проводили по методу Bidwell (1953).

У всех обследованных фибринолитическая активность не выходила за пределы колебаний в контрольной группе (от О до 51,2%). У больных атеросклерозом средние показатели были снижены более чем в 2 раза по сравнению с контрольными (рис. 8). У этих же больных исходные показатели проницаемости мало отличались от таковых у здоровых лиц.

Однако у большинства больных атеросклерозом имеется скрытое снижение проницаемости. Таким образом, сопоставляя исходные показатели проницаемости и активности фибринолиза, можно предполагать, что скрытому снижению проницаемости капилляров у больпых атеросклерозом сопутствует сни- жеппе фибринолитической активности крови. Если учесть, что нарушения проницаемости ие всегда бывают очевидными, а часто выявляются только при функциональных нагрузках, становится попятным, что строгой прямой зависимости между исходной проницаемостью и фибринолизом ожидать не приходится.

Особенно наглядно это можно продемонстрировать при параллельном исследовании проницаемости капилляров и фибринолитической активности в случаях применения функциональных нагрузок. Результаты подобных исследований представлены на рис. 8. У 24 здоровых лиц после гидростатической пробы происходило параллельное повышение проницаемости и фибринолитической активности крови (статистически достоверно). У 47 больных атеросклерозом функциональная нагрузка не влияла на проницаемость капилляров и в соответствии с этим не менялась фибринолитическая активность крови.

У некоторых больных в начальной стадии атеросклероза наблюдались адекватные реакции, менее выраженные как со стороны капилляров, так и протеолитических ферментов. Однако у большинства больных, особенно с выраженным атеросклерозом, отмечался неадекватный или парадоксальный ответ на пробу, что и обусловливало в целом по группе указанные выше результаты. В качестве функциональной нагрузки использована однократная радоновая ванна. У больных атеросклерозом I стадии (21 человек) указанная нагрузка приводила к достоверному повышению проницаемости для белка. Наряду с этим достоверно увеличивалась и фибринолитическая активность крови.

Все изложенное выше, как нам кажется, достаточно убедительно подтверждает существование прямой взаимосвязи между функцией проницаемости кровеносных капилляров и активностью протеолитической системы плазминоген — плазмин. Такой вывод стало возможным сделать благодаря применению

9. Фибринолитическая активность и проницаемость капилляров у больных атеросклерозом до (1) и после (2) введения гепарина.

функциональных нагрузок и статистического анализа материала, хотя в каждом отдельном случае не всегда можно обнаружить существующие взаимосвязи. Это трудно в клинических условиях еще и потому, что при таком заболевании, как атеросклероз, имеются фазовые сложные и многообразные ферментативно-обменные нарушения.

Учитывая указанные трудности, мы попытались отдельные выводы нашей работы проверить в специальных клинических исследованиях, а также в эксперименте на животных. Так, в частности, обстояло дело и с вопросом о взаимосвязи между фибринолитической активностью крови и проницаемостью капилляров (А. А. Дзизинский, Г. В. Данилевич, Т. К. Кочергина,

1967) .

В качестве препаратов, повышающих фибринолитическую активность крови у больных, были взяты гепарин (фирмы «Рихтер», Венгрия) и препарат калликреина падутин (фирмы «Байер», ФРГ).

Гепарин вводили больным атеросклерозом однократно внутривенно в дозе 15 000 единиц. До введения и через 30 минут определяли проницаемость капилляров, активность фибринолиза, фибриназы и содержание гепарина крови. Никаких осложнений илп неприятных ощущений во время применения гепарина больные не отмечали. Результаты исследования представлены на рис. 9. Гепарин в дозе 15 000 единиц значительно и статистически достоверно увеличивал фибринолитическую активность крови. Одновременно повышался и уровень проницаемости капилляров как для жидкости, так и для белка (статистически достоверно).

Падутин (40 единиц) растворяли в 2 мл физиологического раствора и вводили внутримышечно. Указанные определения проводили до и через 1 Ѵг часа после введення препарата. Каких-либо осложнений, связанных с введением падутина, не отмечали. Некоторые больные жаловались на болезненность в месте инъекции. Под влиянием препарата достоверно изменялась только проницаемость капилляров для белка. Отмечался также значительный рост фибринолитической активности крови, однако в связи с большими колебаниями фибринолиза у больных этой группы прирост его оказался статистически недостоверным.

Резюмируя материалы этого раздела, мы должны признать, что у больных атеросклерозом имелись существенные нарушения фибринолитической системы крови. Снижение активности фибринолиза имело выраженный параллелизм с нарушением функции проницаемости кровеносных капилляров, что позволяет думать об их взаимосвязи. Учитывая важную роль фибринолитической системы крови как одного из гуморальных факторов регуляции механизмов проницаемости, а также участника сложных ферментативно-обменных процессов, происходящих на территории капилляро-соединительнотканпых структур, можно предполагать, что такие нарушения имеют существенное значение в патогенезе и клиническом проявлении атеросклероза, в частности в нарушении транскапиллярного обмена. Для проверки одного из возможных конкретных путей влияния фибринолиза на процессы проницаемости параллельно с фибринолитической активностью крови мы исследовали содержание фибриногена и активность фибриназы (А. А. Дзизинский, Г. В. Данилевич, 1970).

Определение активности фибриназы крови проводили по методу Балуды и соавторов (1965) у 24 здоровых лиц и 70 больных атеросклерозом.

Активность фибриназы крови у здоровых людей колебалась (М±2о) от 78 до 122%, составляя в среднем 100%. В соответствии с этим у 40 больных (57,1%) она находилась в пределах указанных колебаний. Повышение отмечено у 25 больных (35,7%), снижение — только у 5 больных (7,1%). В целом в группе больных фибриназная активность была выше по сравнению с контрольной на 17%. Эта разница статистически достоверна (ρΖΟ,ΟΙ). Повышение активности фибриназы у больных атеросклерозом установлено и другими исследователями (В. М. Панченко и др., 1967).

Таким образом, скрытому или явному снижению функции проницаемости кровеносных капилляров соответствовало повышение активности фибриназы крови. Особенно это было за-

метно у тех больных, у которых повышение фибриназной активности было значительным. Таких больных оказалось 25. Средний уровень активности фибриназы составлял 156% (против 117% в целом по группе). У этих же лиц показатели проницаемости оказались ниже, чем в среднем по группе: для жидкости 1,9 мл, для белка —3,9%. Характерны следующие данные: у многих больных с нулевой проницаемостью для жидкости (23) или белка (11) находили высокую активность фибриназы крови (у 11 и 6 больных соответственно).

Из приведенных материалов можно сделать предположение, что между активностью фибриназы крови п проницаемостью кровеносных капилляров существует обратная взаимосвязь. Проверка предположения состояла в проведении ряда функциональных нагрузок.

Гидростатическая проба с параллельным определением активности фибриназы крови и проницаемости капилляров проведена у 24 здоровых лиц и 32 больных атеросклерозом. У здоровых людей подобная нагрузка вызывала снижение фибриназной активности у 23 из 24 человек, хотя в среднем по группе эти изменения недостоверны (р>0,05). Проницаемость капилляров повышалась как для жидкости (pZ 0,001), так п для белка (ρΖΟ,ΟΙ).

Иными были показатели у больных атеросклерозом. Понижение активности фибриназы после гидростатической пробы отмечено только у 8 из 32 больных. В 2 случаях она не изменилась и у 22 больных наблюдался парадоксальный эффект — повышение фибриназной активности после нагрузки. В целом по группе вместо ожидаемого снижения мы получили повышение активности фибриназы. Анализируя состояние проницаемости капилляров у этих больных, мы отметили неадекватную реакцию на нагрузку: проницаемость капилляров почти не менялась или имела тенденцию к понижению, что особенно характерно для белка.

Фибриназная активность крови определялась также до и после однократной радоновой ванны. Обследовано 15 больных в I стадии атеросклероза. У большинства из них (11) отмечена адекватная реакция на указанную нагрузку — снижение активности фибриназы. В целом по группе снижение было довольно значительным и статистически достоверным. У этих же больных достоверно повышалась проницаемость капилляров для белка.

Мы сравнивали также фпбриназную активность крови п проницаемость кровеносных капилляров у больных атеросклерозом при введении гепарина и падутина. Методика исследования изложена выше. После введения гепарина фибриназная активность крови значительно падала. Резкое снижение ее, по- видимому, можно объяснить несколькими моментами. Во-первых, гепарин, действуя на третью фазу свертывания крови, замедляет образование сгустка фибрина. Во-вторых, под влиянием гепарина, как показано выше, значительно усиливается фибринолитическая активность крови, что косвенно отражается, по-видимому, и на активности фибриназы. Наконец, в-третьих, гепарин, по-видимому, действует непосредственно на XIII фактор свертывания крови (фибриназа), снижая ее активность. Удельный вес каждого из указанных моментов полностью не выяснен. Этот вопрос представляет самостоятельный интерес и требует специального изучения. Для нас в данной работе было важно другое — параллельно со снижением фибри- назной активности крови повышалась проницаемость капилляров как для жидкости, так и для белка. В данной ситуации четко прослеживалась обратная зависимость между изучаемыми показателями. То же самое происходило при введении больным падутина: снижение активности фибриназы сопровождалось повышением проницаемости капилляров для белка.

Таким образом, сопоставление фибриназной активности крови и проницаемости кровеносных капилляров у здоровых лиц и больных атеросклерозом в исходном состоянии, при проведении функциональных нагрузок и применении некоторых фармакологических средств позволяет предполагать наличие тесной обратной связи между ними.

Фибриноген крови определялся по методу Bidwell у 24 здоровых и 98 больных атеросклерозом. Содержание фибриногена у больных атеросклерозом по сравнению со здоровыми людьми заметно выше (р< 0,001). При гидростатической пробе у здоровых лиц отмечалось снижение фибриногена (статистически не достоверно). В то же время проницаемость капилляров повышалась заметно и достоверно. У больных атеросклерозом не происходило изменений в ответ на пробу ни со стороны фибриногена, ни со стороны проницаемости капилляров.

У 21 больного в I стадии атеросклероза эти показатели изучены до и после однократной радоновой ванны. Подобная процедура вызывала заметное повышение проницаемости капилляров для белка. Изменения фибриногена были незначительны и недостоверны.

Введение больным атеросклерозом гепарина обусловливало заметное падение фибриногена крови с параллельным ростом проницаемости капилляров. Падутин, способствующий повышению проницаемости капилляров для белка, не снижал содержания фибриногена крови.

Таким образом, из представленных материалов не удается установить тесную взаимосвязь между содержанием фибриногена крови и уровнем проницаемости кровеносных капилляров.

Изложенные выше материалы позволяют сделать общее заключение о том, что между активностью одного из протеолитических ферментов крови — плазмина (фибринолизина) и уровнем проницаемости кровеносных капилляров имеется прямая взаимосвязь. Доказывает ли это участие плазмина в механизмах регуляции функции проницаемости капилляров или такая зависимость есть случайный факт? Известно, что наличие параллелизма между какими-либо физиологическими или биохимическими показателями не всегда является доказательством их взаимосвязи. Это общеизвестная истина, но ее часто упускают из вида при обсуждении фактического материала. В наших наблюдениях установлен довольно четкий параллелизм между фибринолитической активностью крови и функцией проницаемости капилляров. Этот факт сам по себе еще не дает права говорить о причинно-следственных взаимоотношениях. Однако, учитывая данные литературы, можно сказать, что между названными показателями, по-видимому, имеется взаимосвязь. На основании тех же литературных источников можно предполагать и пути участия плазмина в механизмах регуляции проницаемости капилляров. Их несколько: во-первых, участие плазмина в кининобразующей системе крови; во-вторых, наличие ультрапленки на эндотелии, состояние которой контролируется системой свертывания крови и фибринолиза; в-третьих, непосредственное действие плазмина на основное вещество соединительной ткани или базальную мембрану; в-четвертых, участие плазмина в пластическом обеспечении клеток паренхимы и процессах регенерации и репарации.

Кратко проанализируем каждую из указанных возможностей, так как это поможет решить основной вопрос об участии протеолитической системы плазминоген—плазмин в регуляции функции проницаемости капилляро-соединительнотканных структур.

Вопрос об участии плазмина в кининобразовании подробно обсуждался в литературе (Lewis, 1960; Wilhelm, 1962; Vogt, 1964, и др.), и хотя в настоящее время остаются дискуссионными конкретные механизмы, сам факт подобного действия не вызывает сомнения.

Представления о белковой ультрапленке на эндотелии капилляров наиболее последовательно развивают американский ученый C'opley (1964) и ряд других исследователей в разных странах (Danielli, Stock, 1944; Duguid, 1949; Astrup, 1956). Фибриновая пленка обладает антикоагулянтным действием, уменьшает вязкость крови и является совершенно необходимой для нормальной циркуляции крови (Copley). Нарушение динамического равновесия между контролирующими системами (система свертывания крови и фибринолиза) может приводить, с одной стороны, к чрезмерному отложению фибрина и затруднению транскапиллярного обмена, с другой — к исчезновению пленки и развитию геморрагического синдрома. Как мы уже отмечали, эта точка зрения не всеми принята; приводятся доказательства как в пользу ее, так и против.

Концепцию о наличии ультрапленки подтверждают явление непрерывной гемокоагуляции и фибринолиза в сосудистом русле (Д. М. Зубаиров, 1966), присутствие фибрина на эндотелии, а также в стенке сосудов (И. В. Давыдовский и др., 1962), многочисленные клинические и экспериментальные данные о зависимости капиллярной геморрагии от состояния фибринолиза (В. П. Казначеев, 1960; Б. А. Миропольский, 1966; А. А. Дзи- зинский, 1967, 1968; Jensen, 1956). Доказано содержание компонентов фибринолитической системы в сосудистой стенке, в том числе и в эндотелии (Ю. П. Никитин, 1967). Этому факту придается значение в плане физиологической роли активаторов плазминогена в лизисе фибрина и удалении его с поверхности эндотелиальных клеток (Florey, 1964). В последних работах Copley и соавторы (1967) показали, что полипептиды, образующиеся при превращении фибриногена в фибрин, обладают способностью повышать проницаемость капилляров. По активности (в дозе 3 мкг они вызывали двукратное повышение проницаемости по сравнению с контролем) их можно сравнить с такими высокоактивными медиаторами проницаемости, как гистамин и брадикинин.

Заслуживают внимания эксперименты, проведенные Васіи и соавторами (1967). В опытах на собаках изучен переход в лимфу краски Т-1824, инулина и собственных белков крови при введенип их одновременно с тромбином или после него. В первом случае, когда фибринопластические процессы усиливались, переход указанных субстратов уменьшался. Во втором случае, когда после вливания тромбина у животных развивалась гипопротеинемия и преобладали фибринолитические процессы, проницаемость для макромолекул (белков) снижалась, а для инулина — повышалась. Эти данные наводят на мысль о важной роли пленки в проникновении через капиллярную стенку макромолекул. Сами авторы полагают, что первым этапом перехода макромолекул является «прилипание» их к пленке, а последующий лизис пристеночного слоя облегчает контакт макромолекулы с эндотелиальной выстилкой. Таким образом, проницаемость капилляров требует полного соответствия между фибринопластическими и фибринолитическими процессами. Любое нарушение этого равновесия отразится на процессах транскапиллярного обмена. Подобный механизм предварительного связывания макромолекул при помощи фибрина показан для купферовских клеток печени (Hampton, 1958). По-видимому, при внутривенном введении любых инородных частиц они немедленно покрываются белковой оболочкой (фибрин) (Bell, 1953).

Аналогичные данные получены другими исследователями (В. Е. Пасторова, 1961; Jansco, 1955, и др.). Установлено, что введение животным тромбина или тромбопластина замедляет очищение крови от частиц туши или краски конго красный.

Частицы туши задерживаются на стенках периферических сосудов вследствие возникновения фибриновой «шторы», как полагает Jansco. При экспериментальной афибрипопенемии наблюдается замедленный переход флуоресцеина из крови в ткани (Schroek, Hauk, 1064). Этот результат расценивается как следствие выпадения фибрина на эндотелиальной выстилке и как доказательство связи сосудистой проницаемости с процессом свертывания крови. При внутривенном введении тромбина преимущественное отложение фибрина обнаружено в артериолах и капиллярах и в небольшом количестве в крупных сосудах (Studer е. а., 1964). Однако отложения фибрина на интиме у здоровых животных были поверхностными и исчезали в течение нескольких часов или дней вследствие наличия эндогенного фибринолитического механизма. Применение е-аминокапроно- вой кислоты несколько замедляло процесс исчезновения фибрина.

С другой стороны, антикоагулянты типа дикумарина и фе- нилина наряду с гипокоагуляцией и гиперфибринолизом приводили к повышению сосудистой проницаемости у собак для краски конго красный (А. А. Суханов, Е. К. Богомолова, 1962). При гистологическом исследовании в подобных ситуациях выявлено нарушение капилляро-тканевой проницаемости, что характеризовалось изменением межуточного вещества тканей, серозным отеком, геморрагиями, разрывом, набуханием и частичным расплавлением коллагеновых и аргирофильных волокон. В случаях применения викасола — вещества, обладающего прокоагулянтным действием, выявлено его противовоспалительное действие (ІО. С. Гросмап, 1966), которое связано с уплотнением сосудистой стенки (фибриновой пленкой).

Показательны также экспериментальные исследования действия гепарина на проницаемость сосудов. Гепарин является одним из мощных антикоагулянтов и в определенных дозах активирует фибринолиз. При введении его животным в дозе 1—10 мг/кг развивались множественные точечные и мелкоочаговые кровоизлияния (Б. В. Антипов, Н. М. Ермакова, 1962). При гистологическом исследовании таких препаратов обнаружены признаки нарушения проницаемости капилляров. В то же время в ряде исследований не удалось установить зависимость между проницаемостью сосудов и фибринолитической активностью крови (И. А. Ойвин и др., 1962), и само существование фибриновой пленки ставится под сомнение.

Влияние протеолитических ферментов может простираться и на другие компоненты капплляро-соединительнотканпых структур, в частности па основное вещество соединительной ткани и базальную мембрану (X. С. Коштоянц, 1949; В. П. Казначеев, 1960). Об этом свидетельствуют и приведенные выше гистологические исследования при различных состояниях проницаемости капилляров у животных.

Систематическое исследование роли протеолитических процессов в проницаемости капилляро-соединительнотканных структур и трактовка полученных данных с общебиологических сравнительно-эволюционных позиций позволило нам (В. П. Казначеев и др.) обосновать и развить концепцию о единой ферментативно-трофической системе (ЕФТС). Принципиальным положением этой концепции является признание белков крови основными источниками азотистого питания органов и тканей. Постоянный выход белков (в том числе и фибриногена) из крови в ткани, их расщепление в периваскуляр- ных пространствах являются физиологическим процессом, имеющим фундаментальное значение в тканевой трофике. Отсюда вытекает и широкая биологическая роль системы свертывания крови и протеолиза (фибринолиза). Об этом же свидетельствуют представления, развиваемые Astrup (1968), о роли системы свертывания крови и фибринолиза в процессах физиологической регенерации и репарации.

Наши данные позволяют присоединиться к мнению о том, что свертывающая и фибринолитическая системы крови принимают участие в регуляции проницаемости капилляро-соединительнотканных структур. Нами сделана также попытка проанализировать возможную роль белковой пленки в этих процессах. Прямая взаимосвязь между фибринолитической активностью крови и уровнем проницаемости капилляров и обратная — между активностью фибриназы крови и проницаемостью позволяют думать о наличии такой пленки. В то же время нет зависимости между содержанием фибриногена крови и состоянием проницаемости капилляров, что как будто противоречит сказанному. Обсуждая данные о взаимосвязи фибриногена и проницаемости, необходимо помнить об одной особенности системы свертывания крови, а именно об избыточности многих ее факторов, в том числе фибриногена (А. А. Марко- сян, 1965). Этот факт позволяет думать, что одной из причин отсутствия указанной взаимосвязи является избыточность фибриногена, хотя это не исключает и другой возможности — истинного отсутствия такой взаимосвязи. Ясно, что без тщательной экспериментальной проверки этот вопрос не может быть решен.

Не касаясь конкретных путей участия плазмина в системе регуляции проницаемости капилляров, мы считаем, что в настоящее время сам факт такого участия достаточно обоснован. Это дает право для предположения о том, что отмеченное у больных атеросклерозом нарушение функции проницаемости капилляров в какой-то мере связано со снижением у них фибринолитической активности крови и тканей.

Многочисленными клиническими и экспериментальными исследованиями установлено, что у больных атеросклерозом и у животных с экспериментальным атеросклерозом фибринолитическая активность крови снижается (А. А. Дзизинский, 1964; А. Л. Мясников, 1965; Е. И. Чазов, 1966). Меняется при этом и фибринолитическая система тканей, в том числе сосудистых стенок (Ю. П. Никитин, 1967). Известно, что сосудистая стенка обладает фибринолитической и тромбопластической активностью. У человека и кролика фибринолитическая активность преобладает в адвентации и низкая в интиме и медии. У собак и крыс она хорошо выражена во всех слоях при низкой тромбопластической активности (Astrup, Buluk, 1963). С этим в какой-то мере связывается легкость вызывания экспериментального атеросклероза у кроликов и, наоборот, трудность — у собак и крыс (В. Ф. Зайцев, В. Г. Ананченко, 1967). При атеросклерозе основные изменения заключаются в повышении антифибринолитической активности, особенно в области атеросклеротических очагов. Это приводит к накоплению в стенке сосудов белков плазмы, в частности фибрина (И. В. Давыдовский и др., 1962; Duguid, 1949), являющегося одним из пластических материалов для формирования и роста атеросклеротической бляшки (Lendrum, 1967).

В последние годы отложение фибрина в сосудистой стенке при экспериментальном атеросклерозе доказано с помощью оригинального методического приема — радиоактивного фибринолизина (Е. И. Чазов и др., 1966). Этому в значительной мере способствует изменение (повышение) активности фибринста- билизирующего фактора (фибриназа) крови и тканей, установленное у больных атеросклерозом и у животных с экспериментальным атеросклерозом (Ю. П. Никитин, 1967; А. А. Дзизинский, 1967, 1968).

На основании изложенного выше можно сделать вывод, что одной из причин нарушения функции проницаемости кровеносных капилляров у больных атеросклерозом являются уста* новленные нами изменения в системе фибриноген — фибриназа — фибринолиз.

Кининовая система крови. Кининовая система крови в настоящее время рассматривается как наиболее действенный физиологический регулятор процессов микроциркуляции и транскапиллярного обмена (Rocha е Silva, 1963). Основным ферментом этой системы является протеаза калликреин. В результате взаимодействия калликреина и белкового субстрата (кининоген) образуются полипептиды — кинины, обладающие высокой биологической активностью. Кининобразующее действие оказывают также глобулиновый фактор проницаемости и длазмин.

Изучение роли вазоактивных полипептидов в изменении микроциркуляции и проницаемости капилляров связано с наблюдениями Menkin (1936), свидетельствующими о том, что продукты переваривания белка трипсином вызывают повышение про< цицаемости. Подобное вещество найдено в воспалительном экссудате и обозначено авторами как лейкотоксин. И хотя позже была установлена ошибочность представлений Menkin о химической природе и биологических свойствах лейкотоксина, его исследования можно считать новым этапом в развитии учения о медиаторах проницаемости, отличных от гистамина.

В настоящее время наиболее изучены три полипептида — брадикинин, каллидин и метионил-лизил-брадикинин (Т. С. Пас- хина, 1966; Lewis, 1960; Rocha е Silva, 1963). Кинины плазмы являются высокоактивными субстратами, по мнению некоторых исследователей, даже наиболее активными из всех биологических природных соединений (Elliot е. а., 1960). Они обладают следующими фармакологическими свойствами: стимулируют гладкую мускулатуру, расширяют мелкие сосуды, повышают капиллярную проницаемость, вызывают миграцию лейкоцитов и чувство боли (Lewis, 1960). Кинины во много раз активнее известных медиаторов проницаемости и оказывают действие почти на всех экспериментальных животных и человека. Имеется еще одна особенность кининов в их действии на проницаемость — отсутствие рефрактерности при повторном введении.

Под влиянием различных раздражителей кинины могут возникать в течение нескольких секунд. В крови, по-видимому, происходит постоянное образование кининов, но в норме они быстро разрушаются кининазами. В плазме крови человека содержится не менее 20 мг брадикинина, в плазме быка — около 100 мг (Rocha е Silva, 1963). Учитывая исключительную активность брадикинина, эти количества следует считать огромными.

Перечисленные свойства кининов плазмы, в частности их высокая биологическая активность, большая разница между фармакологическими и летальными дозами, отсутствие «привыкания» эффекторных тканей, быстрое освобождение при действии раздражителей, достаточно эффективная система регуляции их уровня в крови и, наконец, большие запасы источников их образования (белки крови) позволяют прийти к обоснованному заключению о том, что кинины плазмы являются одним из главных компонентов местной регуляции проницаемости капилляро-соединительнотканных структур.

Литературные данные, посвященные изучению кининовой системы крови у больных атеросклерозом, весьма скромны, к тому же противоречивы. Имеются данные о том, что кинино- ген плазмы при инфаркте миокарда снижается (Sicuteri, 1966). Количество кининогена падает также во время циркуляторного коллапса. Природные ингибиторы протеаз (калликреина) типа трасилола улучшают болевые и шоковые симптомы при инфаркте миокарда. Группой японских авторов (Shimamotoe. а., 1967) показано, что синтетические антагонисты брадикинина (пиридинолкарбамат) снижают интенсивность развития экспериментального атеросклероза у кроликов, а применение этих же препаратов у больных с облитерирующим атеросклерозом оказывает положительный клинический эффект. В то же время имеются сообщения, что регулярное введение препаратов кал- ликреина (падутин) больным с нарушениями коронарного и периферического кровообращения давало положительные результаты (Welkoborsky, 1960).

Наши данные также показали, что при введении падутина наблюдалось повышение проницаемости капилляров в сторону повышения с параллельным увеличением фибринолитической активности крови и падением активности фибриназы. Курсовое лечение этими препаратами оказывало благоприятное влияние на больных атеросклерозом и гипертонией с хронической коронарной недостаточностью.

Малая изученность этого вопроса и противоречивость полученных данных затрудняют оценку роли кининовой системы в нарушении проницаемости капилляров у больных атеросклерозом, тем более что прямых сопоставлений проницаемости капилляров и активности кининовой системы крови у этих больных не проводилось. Выше указывалось, что кининовая система крови принимает значительное участие в физиологической системе регуляции проницаемости капилляров и ее нарушениях. Однако последнее изучено только в тех патологических ситуациях, которые протекают с повышением проницаемости капилляров и потому справедливо лишь для этих случаев. Что касается снижения проницаемости, как это свойственно больным атеросклерозом, то этот вопрос остается открытым.

В нашей клинике обследовано 35 здоровых лиц (контрольная группа) и 104 больных атеросклерозом коронарных артерий III стадии, у которых параллельно исследовалась функция проницаемости капилляров и активность кининовой системы крови (А. А. Дзизинский, А. Д. Куимов, 1971; А. Д. Куимов, 1972).

Для оценки функционального состояния кининовой системы крови определялись содержание брадикининогена, активность калликреина и его ингибиторов. Определение активности кал- ликреина крови и его ингибиторов производилось по методу Troutschold в модификации Пасхиной и соавторов (1968). Содержание брадикининогена определялось по методу Diniz и Сагѵаііо в модификации Пасхиной (1968).

Установлено, что у больных атеросклерозом без явлений коронарной недостаточности в момент обследования (межпри- ступный период) содержание брадикининогена как наиболее специфического показателя всей системы в целом снижено (Т. С. Пасхина, 1968) (табл. 7). Другие показатели не изменены. Полученные данные свидетельствуют об умеренной активации кининовой системы крови.

У этих же больных атеросклерозом в межприступном периоде исходные показатели проницаемости были в пределах нор-

Показатели кининовой системы крови у здоровых и больных атерос клерозом

мы. При гидростатической пробе заметных сдвигов со стороны как проницаемости, так и кининовой системы крови не установлено.

В периоды приступа стенокардии и особенно при развитии инфаркта миокарда снижение брадикининогена, т. е. активация кининовой системы, более выражено. Одновременное повышение ингибиторов калликреина можно объяснить компенсаторными реакциями организма в ответ на первичное повышение кининобразования.

Параллельное исследование проницаемости капилляров у больных острым инфарктом миокарда свидетельствует о явной тенденции к ее повышению. Мы полагаем, что не очень значительное повышение проницаемости, казалось бы, не соответствующее степени активации кининовой системы, по-видимому, связано с тем, что адаптивные возможности функции проницаемости капилляров у этих больных заметно снижены. Это хорошо видно при гидростатической пробе.

Сравнительные исследования проницаемости капилляров и активности кининовой системы крови подтверждают наличие между ними тесной прямой взаимосвязи. Однако эти наблюдения свидетельствуют также о том, что при достаточном «запасе» активности кининовой системы крови у больных атеросклерозом адаптивные возможности функции проницаемости («запасы» адаптации) значительно снижены. Видимо, это обусловлено теми морфологическими изменениями капилляров, которые характерны для выраженных стадий атеросклероза.

Липо литическая активность крови. Липолитическая система крови интересовала нас как один из возможных гуморальных факторов регуляции функции проницаемости капилляро-соединительнотканных структур. К этому нас побудил ряд сообщений о наличии на эндотелии капилляров хиломикронов и липопротеинлипазы (Ф. Л. Лейтес и др., 1967; Florey, 1964; Moskowitz е. а., 1965). Можно думать, что липиды в виде хиломикронов и липопротеидов входят в состав эндокапиллярной ультрапленки, и тогда участие липолитических ферментов в регуляции проницаемости вполне логично. Имеются прямые экспериментальные подтверждения зависимости уровня проницаемости капилляров от степени липемии.

Branemark и Lindstrom (1964) производили прижизненное исследование микроциркуляции в соединительной ткани уха и брыжейке кроликов при внутривенном введении эмульсии жиров. Установлено, что через 30 мип хиломикроны прилипают к эндотелию, а затем проникают через него, направляясь к гистиоцитам или располагаясь свободно в основном веществе. Именно в этот период обнаружено кратковременное снижение скорости кровотока в капиллярах (до '/s исходной величины). В другой работе (El-Ridi е. а., 1967) изучалась проницаемость капилляров по скорости очищения крови от введенного альбумина I¹³¹ в условиях насыщения животных жирами (в течение 20 дней собаки получали дополнительно к дневному рациону 50 г свиного сала). Эа этот период содержание холестерина плазмы увеличилось с 236 до 281 мг%, общих липидов — с 386 до 462 мг%, соотношение β- и а-липопротеидов — с 0,446 до 0,52. Проницаемость капилляров у этих животных уменьшилась с 22,1% до 15%. Дополнительное удаление щитовидной железы способствовало еще большей гиперлипемии и дальнейшему снижению проницаемости капилляров.

Экспериментально доказано, что гиперглицеридемия может нарушать периферическое снабжение кислородом (Catelli, 1968). Установив факт пониженной утилизации кислорода у больных атеросклерозом, некоторые авторы (Engelberg, 1958) считают, что в основе его лежит гиперлипемия. Частицы липидов у стенок сосудов, по их мнению, препятствуют диффузии кислорода в ткань. Методом электронной микроскопии показано, что при кормлении кроликов атерогенной диетой на поверхности эндотелиальных клеток, обращенных в просвет коронарных сосудов, отмечаются плотные наложения липопротеидов (Parker, 1960).

Обсуждая вопросы патогенеза атеросклероза, в частности нарушение липидного обмена и липолитической ферментной системы, Г. X. Довгялло и соавт. (1966) подчеркивают, что липиды, циркулирующие в высоких концентрациях в крови больных атеросклерозом, при пониженной липолитической и фибринолитической активности наряду с фибрином образуют на стенке сосудов пленку. Последняя, очевидно, играет важную патогенетическую роль в развитии ишемии и внутрисосудистом тромбообразовании. Таким образом, в литературе имеется достаточно данных, позволяющих поставить вопрос о возможном участии липолитических ферментов в регуляции капилляро-тканевой проницаемости.

Приступая к настоящему исследованию, мы располагали собственными сведениями о том, что у больных атеросклерозом имеются выраженные нарушения функции проницаемости кровеносных капилляров с тенденцией к снижению и существенное падение липолитической активности крови (А. А. Дзизинский, 1964). Необходимо было произвести сопоставление указанных показателей у одних и тех же лиц. Подобные исследования выполнены нашим сотрудником Л. Л. Соловеінчуком у 25 здоровых и 30 больных атеросклерозом по методу Лукашика и Орловского (Lukasik, Orlowsky, 1958).

Анализ материалов контрольной группы показал, что липолитическая активность, появляющаяся в плазме после введения гепарина в условиях покоя утром, натощак есть величина довольно стабильная и колеблется у здоровых людей (Μ±2σ) от 4,7 до 13,9 единицы, составляя в среднем 9,3 единицы. Обращают на себя внимание более низкие показатели липолитической активности у больных атеросклерозом. Если даже за нижнюю границу пормы взять 4,7 единицы (М—2 о), то у 6 из 29 больных липолитическая активность оказывается сниженной. Если ориентироваться по средним показателям ее у здоровых лиц (9,3 единицы), то у 24 из 29 больных она снижена. В целом в группе больных атеросклерозом липолитическая активность значительно ниже, чем у здоровых лиц (6,6 и 9,3 единицы соответственно). Разница статистически достоверна (ρΖ 0,001).

Проницаемость капилляров, определенная у этих больных, свидетельствовала о том, что исходные показатели ее находились в пределах нормы, а функциональная лабильность (адаптивные возможности) была снижена. К сожалению, в клинике параллельно с проницаемостью капилляров мы не можем определять липолитическую активность до и после гидростатической пробы, ибо при таком исследовании необходимо вводить гепарин, который сам по себе влияет на проницаемость.

Однако в самой методике определения липолитической активности улавливаются адаптивные способности организма к мобилизации своих обменно-ферментативных активностей. Как показали наши и литературные наблюдения, у больных атеросклерозом они значительно снижены, в частности в отношении липолитической активности крови. Таким образом, недостаточная способность к повышению липолитической активности крови у больных атеросклерозом в ответ на адекватный раздражитель (гепарин) сочеталась со сниженной функциональной лабильностью процессов проницаемости кровеносных капилляров. Курсовое лечение гепарином, йодом или радоновыми ваннами наряду с повышением липолитической активности крови (т. е. способности к активации липопротеинлипазы в ответ на введение гепарина) приводило к значительному возрастанию адаптивных возможностей функции проницаемости (А. А. Дзи- зинский, 1970).

Проведенные наблюдения подтверждают определенную связь между липолитической активностью крови и функцией проницаемости капилляров. Это находится в соответствии с предположениями об участии липолитической активности в регуляции проницаемости, о чем говорилось выше.

Можно предполагать, по-видимому, несколько конкретных путей участия липолитических ферментов в нарушении трофической функции капилляро-соединительнотканных структур у больных атеросклерозом. Снижение липолитической активности, несомненно, отражается на уровне липидов крови. Повышение липопротеинов, как указывалось выше, с одной стороны, снижает скорость кровотока в капиллярах, с другой — может способствовать отложению липидов на эндотелии капилляров и затрудняет таким образом транскапиллярный обмен. Следует помнить, что энергетическое обеспечение клеток паренхимы осуществляется за счет липопротеинов и триглицеридов крови. Последние, выходя в перикапиллярные пространства, атакуются липопротеинлипазой и другими липазами и расщепляются до свободных жирных кислот, которые утилизируются клетками паренхимы. Нарушение активности липолитических ферментов отражается на этих превращениях.

Таким образом, литературные и собственные материалы позволяют предполагать, с одной стороны, участие липолитической активности крови (системы гепарин — липопротеинлипаза) в регуляции функции проницаемости кровеносных капилляров, с другой — патогенетическую роль сниженной муколитической активности крови в нарушении проницаемости капилляров у больных атеросклерозом.

Гепарин крови. Участие гепарина, одного из биологически активных компонентов крови и тканей, в регуляции проницаемости кровеносных капилляров определяется своеобразием его биологических свойств. В первую очередь гепарин является активным фактором системы свертывания крови и в составе этой системы, по-видимому, участвует в регуляции капиллярной проницаемости (Д. М. Зубаиров, 1966). Одно из важных свойств гепарина — его способность активировать или тормозить многие ферментативные системы, в частности муколитические, липолитические, протеолитические и нуклеазы (В. П. Казначеев, 1960; Engelberg, 1963).

Полагают также, что гистамин и серотонин, содержащиеся в тучных клетках, находятся в комплексном соединении с гепа

рином и подобными ему кислыми мукополисахаридами (Paton, 1956), и их освобождение в значительной мере определяется этой связью. Кроме того, гистамин и гепарин имеют сложное взаимодействие при влиянии на ряд физиологических и ферментативных систем организма, выступая как антагонисты или синергисты (Р. И. Сукерник, 1965). Экспериментально доказано, что гепарин и декстран ускоряют образование кини- нов в плазме крови (Armstrong, Stewart, 1962). Их действие обусловлено тем, что отрицательно заряженные гепарин и декстран связывают ингибиторы кининобразующих ферментов.

Одним из существенных элементов биологического действия гепарина в организме является его стимулирующее влияние на капиллярный кровоток (Good, Thomas, 1953).

Приведенные материалы свидетельствуют о том, что физиологическое значение гепарина в организме не исчерпывается его антикоагулянтными свойствами. Одним из главных биологических свойств гепарина является его участие в регуляции обменно-трофических процессов, протекающих в тканях (В. П. Казначеев, 1960; А. А. Дзизинский, 1970). Учитывая ингибирующее или активирующее влияние гепарина на ряд ферментов, определенные взаимоотношения гепарина с гистамином, серотонином и кининами, и тот факт, что местом синтеза гепарина являются тучные клетки соединительной ткани, а также непосредственное действие гепарина на капиллярный кровоток, можно предполагать, что основное физиологическое значение гепарина состоит в регулирующем влиянии его на общий уровень обменных процессов в капилляро-соединительнотканных структурах, на характер их проницаемости и коллоидное состояние основного вещества соединительной ткани. Отсюда становится понятным, что действие гепарина на проницаемость капилляров не может быть всегда однозначным и определяется рядом условий и факторов, названных выше. Действительно, литературные данные о влиянии гепарина на проницаемость капилляров достаточно противоречивы (В. П. Казначеев, 1960; 1965; Г. Ф. Назаров и др., 1968; А. А. Дзизинский, 1970; Zweifach, 1962).

Задачей нашего исследования было выявление возможной роли гепарина в механизмах нарушения функции проницаемости, в частности у больных атеросклерозом.

Ранее проведенные исследования (А. А. Дзизинский, 1964) показали снижение гепарина в крови больных атеросклерозом по мере прогрессирования заболевания.

Для выявления взаимосвязи между содержанием гепарина крови и функцией проницаемости проведены параллельные исследования у 24 здоровых и 45 больных атеросклерозом (А. А. Дзизинский, Г. В. Данилевич, 1970). Гепарин определяли по собственной методике (В. П. Казначеев, 1960). В этом исследовании мы подтвердили наши предыдущие наблюдения

ПО

10. Гепарин и проницаемость капилляров у здоровых (К) и больных атеросклерозом до (1) и после (2) гидростатической пробы.

о снижении гепарина крови у лиц с атеросклерозом. Функциональная нагрузка в виде гидростатической пробы способствовала четкому повышению содержания гепарина у здоровых лиц и незначительным изменениям у больных атеросклерозом (рис. 10).

Исходные показатели проницаемости капилляров в обследованной группе больных мало отличались от таковых в контрольной. Однако гидростатическая проба выявила четкие различия между ними. У здоровых лиц наблюдался прирост проницаемости для жидкости и белка. У больных атеросклерозом существенных изменений не происходило. О существовании взаимосвязи между уровнем проницаемости и содержанием активного гепарина крови говорят также наши наблюдения при введении гепарина группе больных (рис. 11).

11. Гепарин и проницаемость капилляров у больных атеросклерозом до (1) и после (2) введения гепарина.

Таким образом, снижению адаптивной возможности функции проницаемости капилляров у больных атеросклерозом соответствует низкое содержание гепарина и невозможность мобилизации его при функциональных нагрузках. Последнее подтверждается и в некоторой мере объясняется изменениями у больных атеросклерозом основных продуцентов гепарина — тучных клеток соединительной ткани. Ранее нами исследовались тучные клетки кожи у 32 больных облитерирующим эндартериитом и атеросклерозом нижних конечностей (М. И. Назаров, А. А. Дзизинский, Ю. А. Григорьев, 1967). Биопсию кожи производили в области внутренней лодыжки пораженной конечности под поверхностным наркозом закисью азота. Кусочки кожи фиксировали в формалине и жидкости Карнуа. Тучные клетки выявляли окрашиванием толуидиновым синим при разных значениях pH. В качестве контроля использовали данные биопсии кожи у 12 больных с паховыми грыжами. Тучные клетки подсчитывали в 10 полях зрения (объектив 40, окуляр 7). При изучении препаратов обращали внимание на размер и форму клеток, а также характер базофильной зернистости.

Исследования показали, что в начальных стадиях процесса количество тучных клеток было увеличено. Часто встречались крупные клетки шаровидной формы. В протоплазме таких клеток содержалось много крупных гранул, метахромазия зерен по сравнению с контролем была более выражена. Во многих клетках наблюдался выход метахроматически окрашенных зерен из клеток в межуточное вещество соединительной ткани. Часто обнаруживались набухшие, разрывающиеся клетки, из которых «высыпались» гранулы.

Подобное состояние тучных клеток характеризует их усиленную функциональную деятельность. У наблюдаемых нами больных содержание гепарина в крови оказывалось в пределах нормы или на нижней границе ее. По мере прогрессирования болезни количество тучных клеток уменьшалось, а их функциональная активность заметно снижалась. Содержание гепарина у такого рода больных было значительно уменьшено, особенно в крови пораженной конечности.

Таким образом, результаты наших исследований свидетельствуют о том, что у лид с облитерирующими заболеваниями сосудов уже в ранних стадиях выявляются существенные изменения в обмене гепарина и состоянии тучных клеток соединительной ткани. Дефицит активного гепарина в крови у таких больных в значительной мере можно отнести за счет изменения тучных клеток.

Подобные нарушения, т. е. изменение числа и функциональной активности тучных клеток и соответственно этому изменение содержания гепарина крови у больных атеросклерозом, были установлены рядом других авторов (Л. П. Ермилов, 1962).

Итак, гепарин является одним из активных факторов гуморального звена регуляции функции проницаемости капилляросоединительнотканных структур. Многочисленными исследованиями установлено, что у больных атеросклерозом имеются существенные нарушения гепаринового обмена, выражающиеся в низком содержании его в крови и снижении резервных возможностей организма по его мобилизации в необходимых случаях. Параллельные исследования содержания гепарина и функции проницаемости кровеносных капилляров у здоровых лиц и больных атеросклерозом в исходном состоянии, а также при проведении функциональных проб позволили нам выявить между ними прямую взаимосвязь. '

На основании всего изложенного мы делаем заключение о том, что нарушения в системе гепариноциты — гепарин являются одним из важных моментов в нарушении функции проницаемости капилляро-соединительнотканных структур у больных атеросклерозом. Можно предполагать, что интимные механизмы участия гепарина в этих нарушениях многообразны. Во-первых, сниженное содержание гепарина непосредственно сказывается на состоянии микроциркуляции и эндотелиальной ультрапленки, т. е. уровне проницаемости капилляров. Во-вторых, дефицит гепарина способствует снижению активности протеаз и липаз крови, что в свою очередь может влиять как на уровень проницаемости, так и на метаболизм белков и липидов. Необходимо учитывать также возможное нарушение взаимоотношений между гепарином с одной стороны, гистамином, кининовой системой, гиалуронидазой и пр.— с другой.

Мы неоднократно подчеркивали, что механизмы регуляции процессов проницаемости кровеносных капилляров представляют собой довольно сложную систему, включающую нервные, эндокринные и гуморальные звенья. Изменения проницаемости как в пределах физиологических колебаний, так и более широкие (патология), происходят при воздействии на любое из трех указанных выше звеньев системы регуляции. Вслед за этим при целом ряде патологических процессов наступают структурные изменения самих капилляро-соединительнотканных структур.

Таким образом, при клинической патологии, протекающей с нарушениями функции проницаемости капилляров, последнее бывает обусловлено как нарушениями в системе регуляции, так и изменениями самих капилляро-соединительнотканных структур.

Ни один из названных нами ферментов, как и любой другой фактор гуморального звена регуляции, сам по себе не в состоянии обеспечить регуляцию транскапиллярного обмена в целом или вызвать его нарушение при патологии. Медиаторы проницаемости действуют совместно, взаимосвязанно и взаимозависимо, обеспечивая в конечном счете ее состояние в зависимости от физиологических и патологических ситуаций. Этим вовсе не исключается значение отдельных «медиаторов» в нарушении проницаемости, а только подчеркивается тот факт, что изменение одного фактора неизбежно вызывает серию последовательных изменений во всем гуморальном звене регуляции, а это приводит к нарушению проницаемости. Все вместе взятое обусловливает нарушение транскапиллярного обмена (развитие синдрома капилляротрофической недостаточности), которое мы обозначаем как функциональное. Это полностью применимо и к больным атеросклерозом.

Мы хотели бы только подчеркнуть, что в наших исследованиях речь идет о клинически выраженных случаях атеросклероза. Характерны ли те же изменения для доклинических периодов, неизвестно. Не исключается, что в начальные периоды развития атеросклероза характер ферментативных сдвигов может быть иным, даже противоположным тому, что наблюдается в клинически выраженных случаях. В доклинический период и нарушения проницаемости могут носить иной характер, например протекать по первому типу (повышение), о чем подробно говорилось выше. Такое предположение выглядит правдоподобно в свете последних биохимических представлений о патогенезе атеросклероза, для которых самым характерным является двухфазность ферментативных сдвигов: повышение вначале и снижение в более поздние периоды (А. Л. Мясников, 1965).

Очень рано при атеросклерозе развиваются и морфологические изменения самих капилляро-соединительнотканных структур, т. е. включается органический компонент. Сведения по этому вопросу приводились выше. Заслуживают внимания прижизненные морфологические исследования у людей, проводимые па биопсийном материале. Fusch и Schamweber (1968) установили, что по мере старения человека, а также в случае развития у него атеросклероза основные изменения структуры капилляров заключаются в утолщении базальной мембраны и накоплении различных включений в эндотелиальных клетках. Так, в 2 случаях гангрены, развившейся на почве облитерирующего атеросклероза, базальная мембрана была в 2 раза толще по сравнению с возрастной нормой. Развитию органических изменений способствует, по всей вероятности, нарушение микроциркуляции, проницаемости и обменных процессов в капилляро-соединительнотканных структурах. Морфологические изменения в свою очередь углубляют ферментативные сдвиги, усиливая прогрессирование синдрома.

Таким образом, развитие синдрома капилляротрофической недостаточности у больных атеросклерозом обусловлено в первую очередь влиянием основных этиологических факторов, присущих этому заболеванию. Ведущими патогенетическими механизмами его развития следует признать, с одной стороны, изменения гуморальных механизмов регуляции транскапиллярного обмена, а с другой — морфологические изменения самих капилляро-соединительнотканных структур. По-видимому, в начальных стадиях болезни преобладают функциональные (ферментативные), в поздних — органические (морфологические) изменения.

Предстоит еще выяснить, когда и как начинаются изменения в системе регуляции трофической функции капилляро-соединительнотканных структур, последующие этапы этих изменений, влияние их на морфоструктурные изменения, а также обратное воздействие органических изменений капилляро-соединительнотканных структур на систему их регуляции.

Выявление и оценка ведущего патогенетического звена в развитии синдрома имеют большое практическое значение, так как позволяют построить рациональную терапию. Выявлению роли функциональных (ферментативных) и морфологических изменений в нарушении проницаемости капилляров в известной мере способствуют разработанные нами функциональные нагрузки. Как показано выше, в начальные периоды болезни сохраняется адекватная реакция на функциональные пробы: повышение проницаемости капилляров, напряжение кислорода в тканях, активация ферментов. По мере прогрессирования основного процесса реакция капилляров становится неадекватной: нет повышения проницаемости в ответ на нагрузку или развивается даже парадоксальная реакция — снижение ее. У большинства больных «вяло» реагируют и ферментативные системы крови, хотя у отдельных лиц имеется тенденция к их изменению. Такая ситуация — неизменность проницаемости и изменения ферментативной активности — может служить примером наступления выраженных морфологических изменений капилляро-соединительнотканных структур. Стойкое снижение исходных показателей проницаемости в поздних стадиях атеросклероза также свидетельствует о переходе функциональных, по-видимому, частично обратимых, в органические, необратимые. Ценным тестом является также прижизненное изучение морфологии, особенно ультраструктуры, капилляров в биопсийном материале.

В заключение необходимо подчеркнуть, что, во-первых, эти вопросы в клинике только поставлены и, во-вторых, решение их даст в руки врачей новые диагностические и прогностические критерии при ряде заболеваний, поможет в разработке рациональных методов патогенетической терапии широкого круга болезней.

Необходимо указать еще на один важный нерешенный вопрос в изучении функции проницаемости и механизмов ее нарушения у больных атеросклерозом. Речь идет об оценке изменений проницаемости в плане приведенной выше систематизации нарушений транскапиллярного обмена. Так, все случаи нарушений проницаемости капилляров у больных атеросклерозом оцениваются как приобретенные. Однако, учитывая имеющиеся сведения о роли генетических факторов в патогенезе этого заболевания, нельзя исключить, что одним из конкретных механизмов наследственного предрасположения является функциональная «слабость» капилляро-соединительнотканных структур. Неясно также, первично или вторично страдают капилляро-соединительнотканные структуры у больных атеросклерозом. Нет четкого представления и о фазовых изменениях функции проницаемости (компенсация, декомпенсация), а также распространенности этих нарушений. Все эти вопросы ждут разрешения.

Представляется целесообразной оценка и других свойств капилляров (реактивность, резистентность) и капиллярного кровотока, которые, несомненно, сказываются на их основной функции — проницаемости.

Значение нарушений транскапиллярного обмена в патогенезе и клинике атеросклероза

Трактовка полученных в клинике данных довольно однозначна и сводится в основном к тому, что изменение проницаемости способствует липоидозу артериальных стенок. Действительно, в морфологических исследованиях по атеросклерозу часто отмечается повышение сосудистой проницаемости (И. В. Давыдовский, 1962). Работы по экспериментальному атеросклерозу также свидетельствуют о том, что повышение проницаемости сосудистой стенки приводит к более быстрому и выраженному липоидозу сосудов (А. Л. Мясников, 1965).

Однако при этом не учитываются два важных момента. Во- первых, указанное положение, обоснованное морфологически, касается крупных, средних и мелких сосудов. Клиницисты же изучают проницаемость капилляров. Остается открытым вопрос о том, параллельно ли идет изменение проницаемости крупного сосуда и капилляра. Во-вторых, заключение об изменении проницаемости сосудов делается по косвенным морфологическим данным (например, по выраженности липоидоза или плазморрагии), а не в результате непосредственного измерения уровня проницаемости сосудистой стенки. Кроме того, данные патоморфологов весьма статичны и являются только подтверждением имевшихся плазморрагий, поэтому, ориентируясь на них, нельзя судить о состоянии проницаемости в данный момент. Необходимо учитывать и возможность постмортальных изменений сосудистой стенки.

В литературе отсутствуют также анализ и оценка нарушений транскапиллярного обмена в клинических проявлениях и осложнениях атеросклероза. В то же время если учесть, с одной стороны, физиологическую роль капилляро-соединительнотканных структур в трофическом обеспечении органов и тканей, с другой — дистрофически-склеротические тканевые изменения, свойственные атеросклерозу, то становится очевидным, что при сопоставлении их можно выявить принципиально новые факты и взгляды на патогенез клинических проявлений и осложнений при этом заболевании.

Имея определенный опыт изучения транскапиллярного обмена в клинической патологии, в частности при атеросклерозе, мы попытались обобщить собственные и литературные материалы в этом плане. Теоретической базой такого обобщения явилось учение о трофической функции капилляро-соединительнотканных структур, а практическим выражением его — выделение в клинике синдрома капилляротрофической недостаточности.

Представленный выше материал дает основание сделать вывод, что у больных атеросклерозом развиваются нарушения транскапиллярного обмена по типу синдрома капилляротрофической недостаточности второго типа.

Появление этого синдрома в клинике любого заболевания знаменует собой включение нового патогенетического звена. В результате развития хронической капилляротрофической недостаточности (нарушение трофики и явления тканевой гипоксии) страдают структура и функция клеток паренхимы, возрастает пролиферативная активность соединительнотканных элементов, увеличивается масса соединительной ткани, изменяются коллагеногенез и биохимические свойства коллагена, структура волокнистых элементов и межуточного вещества (П. Д. Горизонтов и др., 1966, и др.). Создается своеобразный круг с постоянным стимулом разрастания соединительной ткани и гибелью элементов паренхимы. Эти изменения неизбежно приводят к изменению структуры и функции того органа и системы, где указанные изменения наиболее выражены.

По нашим данным, развитие синдрома капилляротрофпческой недостаточности у больных атеросклерозом имело, по-видимому, важное значение в появлении ряда симптомов и расстройств у обследованных больных, например головной боли, плохого сна, головокружения, быстрой утомляемости, слабости и др.

После курса лечения (например, препаратами гепарина или радоновыми ваннами) наряду с клиническим улучшением и параллельно с ним у больных наступала нормализация транскапиллярного обмена. Трудно допустить, что 8а 20—25 дней имеющиеся атеросклеротические изменения сосудов претерпевают заметные изменения, хотя у этих больных отмечается клиническое улучшение. Нам представляется, что последнее связано главным образом с улучшением транскапиллярного обмена, а стало быть, и питания всех органов и тканей, в первую очередь головного мозга и сердечной мышцы. Убедительным доказательством может служить динамика напряжения кислорода в тканях описанных больных.

Можно полагать, что и в развитии более сложных синдромов, таких, как острая и хроническая коронарная недостаточность, кардиогенный шок, сердечная недостаточность, перемежающаяся хромота и пр., существенная роль принадлежит капилляротрофической недостаточности (схема 5).

По современным представлениям (В. В. Парин, Ф. 3. Меер- сон, 1960; Plotz, 1961; В. Л. Мясников, 1965), сущность коронарной недостаточности заключается в несоответствии между потребностью сердечной мышцы в питании в данный момент и поступлением питательных веществ с кровью. Это несоответствие может быть вызвано ослаблением притока крови при нормальной потребности в ней миокарда или усиленной потребностью миокарда в притоке крови через нормально функционирующие сосуды, или ослаблением притока крови при усиленной потребности в ней миокарда, что наблюдается особенно часто. Во всех случаях в ослаблении притока крови к функционирующему миокарду не последнюю роль играет нарушение микроциркуляции и проницаемости, т. е. трофической функции капилляро-соединительнотканных структур.

Высокая метаболическая активность сердечной мышцы способствовала тому, что величина кровотока в сердце в 10— 12 раз больше, чем средняя величина кровотока в других тканях организма (В. В. Парин, Ф. 3. Меерсон, 1960). По примерным подсчетам, потребность человеческого организма в крови и лимфе составляет около 200 000 л в день. Это достигается непрерывной циркуляцией 35 л жидкости организма (в организме весом 53—60 кг 5 л крови, 2 л лимфы и 28 л внеклеточной и внутриклеточной жидкости) в капилляро-соединительнотканных структурах в направлениях кровь — ткань и ткань — кровь. Напомним, что общая протяженность капилляров превышает 100 000 км, а их площадь — 6000 м². Через венечную систему сердца протекает около 5% крови организма (В. В. Парин и Ф. 3. Меерсон) и соответственно столько же циркулирует

других жидкостей — лимфы и тканевой жидкости. Это значит, что для оптимального снабжения сердца питательными веществами его ткани должны орошаться 10 000 л жидкости в день. Если учесть, что вес сердца составляет только 0,4% веса тела, то можно представить себе, насколько высок уровень микроциркуляции и транскапиллярного обмена в сердечной мышце. Этим определяется, по-видимому, и ряд анатомо-физиологических особенностей микроциркуляции в сердце (Л. А. Тарасов, 1965). По насыщенности капиллярами миокард стоит на первом месте в организме. По метаболическому уровню эндотелиальные клетки капилляров в отличие от эндотелия капилляров

других органов чрезвычайно активны. Морфологическими проявлениями последнего служат сложная поверхность и разнообразная форма внутреннего контура капилляров: наличие выростов и микроворсинок, огромного количества пиноцитозных пузырьков как в ворсинках, так и в цитоплазме эндотелия. С помощью методов электронной цитохимии показано, что пи- ноцитозные пузырьки, находящиеся в эндотелии капилляров, содержат гидролитические ферменты (Marchesi, Barnett, 1963). Это также является признаком высокого тралскапиллярного обмена в этих зонах.

Нарушение микроциркуляции и проницаемости капилляров, т. е. процессов транскапиллярного обмена, несомненно отражается на функциональном состоянии сердечной мышцы, а при выраженных изменениях приводит и к более тяжким расстройствам — хронической или острой коронарной недостаточности.

Рядом исследований — клинических, морфологических, гистохимических, биохимических и пр.— установлено, что традиционный взгляд на инфаркт миокарда как на результат механического закрытия просвета коронарных артерий бляшкой или тромбом является односторонним (А. Л. Мясников, 1965; И. К. Шхвацабая, М. Е. Райскина, 1967; А. И. Струков и др., 1967, и др.). Необходимо учитывать ряд функциональных факторов его развития, в частности сосудистый. Значение функциональных сосудистых изменений, в том числе микроциркуляции и проницаемости, убедительно показано И. К. Шхвацабая (1965) на модели нейрогенного поражения сердца (инфаркт). Повышение проницаемости сосудов сердца для белков, т. е. явления плазморрагии при развитии некроза сердечной мышцы, как в условиях эксперимента, так и у лиц, погибших от инфаркта миокарда, установлено методом флуоресцирующих антител (Kent, 1966). В исследованиях Kent обращает на себя внимание факт содержания протеинов плазмы в межклеточной жидкости миокарда животных в физиологических условиях, хотя и в значительно меньших концентрациях, чем в плазме, особенно грубодисперсных фракций фибриногена и β-липопро- теинов. При возникновении ишемии и некроза увеличивается содержание белков плазмы в межклеточной жидкости и отмечается появление их в мышечных клетках.

Весьма примечательны наблюдения С. С. Вайль (1960), посвященные случаям быстро наступившей смерти от приступов грудной жабы. В части таких случаев не удавалось найти ни тромбов, ни эмболов, ни стеноза устий венечных артерий, ни инфарктов миокарда, ни поражений проводящих путей сердца. Тщательное морфологическое исследование позволило выявить в подобных ситуациях значительные нарушения микроциркуляции и проницаемости капилляров в миокарде. Автор полагает, что приступы грудной жабы, возникающие без тромбозов коронарных артерий и при отсутствии значительного стеноза их, могут быть обусловлены вазомоторными расстройствами, сопровождающимися рефлекторными нарушениями крово- и лимфообращения, главным образом в системе микроциркуляции. Последствиями возникающих при этом значительных нарушений питания сердечной мышцы типа гипоксии могут быть не только развитие ишемии и приступ боли, но и возникновение изменений, сходных с теми, которые вызываются тромбозом крупной венечной артерии, т. е. некроза (инфаркта) миокарда.

Параллельные исследования напряжения кислорода в миокарде и ЭКГ показали (Б. В. Козинер, В. И. Корольков, 1968), что снижение рОг на 25% от исходного уровня независимо от его происхождения приводит к прогрессирующим изменениям внутрисердечной проводимости. Дальнейшее снижение рОг заканчивается остановкой сердца или развитием фибрилляции желудочков.

Подводя итоги полувекового изучения проблемы коронарной недостаточности, крупнейший клиницист страны акад. Н. Д. Стражеско подчеркивал, что в ее развитии большое участие принимает изменение функции так называемого гематопаренхиматозного барьера в миокарде. Его ученики продолжают исследовать эту проблему и в настоящее время. Так, Ф. Я. Примак (1958) после многолетнего изучения кислородного баланса организма и функционального состояния сердечно-сосудистой системы пришел к выводу, что сосудистая дистония, под которой автор понимает изменение скорости кровотока, проницаемости капилляров и лимфообращения, имеет существенное значение во всех стадиях коронарной недостаточности.

Нам также не раз приходилось убеждаться, что приступы стенокардии чаще возникают у лиц с явными признаками нарушения трофической функции капилляро-соединительнотканных структур.

Иногда через 2—3 недели лечения, включающего наряду со спазмолитиками и противосклеротическими средствами вещества, которые влияют на капиллярную трофику, больные чувствуют заметное улучшение (урежение или исчезновение приступов стенокардии). Вполне понятно, что за этот срок стено- зирующие изменения коронарных сосудов, которые считались осповной причиной коронарной недостаточности, не могли претерпеть заметного обратного развития. Конечно, мы далеки от мысли, что положительный лечебный эффект обусловлен только улучшением транскапиллярного обмена. Целый ряд других факторов (нормализация нейро-эндокринных регуляций, изменения в обменно-трофических процессах, снятие фактора перенапряжения и пр.) обусловливает улучшение самочувствия больных. Мы хотели бы только подчеркнуть, что не менее важную, а в некоторых случаях, возможно, ведущую роль в возникновении коронарной недостаточности играют нарушения транскапиллярного обмена. Последние не всегда однотипны. В одних случаях речь идет о повышении проницаемости, в других — о снижении ее. В настоящее время изучено значение повышенной проницаемости и мало известно о роли сниженной проницаемости капилляров. Выяснение этих вопросов представляется нам чрезвычайно перспективным, так как позволит более правильно и эффективно проводить рациональную терапию коронарной недостаточности.

Одним из самых тяжелых осложнений инфаркта миокарда является кардиогенный шок. Успешная борьба с ним предполагает прежде всего выяснение его патогенеза. Детальное изучение этого вопроса (Π. Е. Лукомский, 1971) показывает, что только изменениями центральной гемодинамики нельзя полностью объяснить патогенез шока у больных инфарктом миокарда. В его развитии в последние годы большое внимание уделяется нарушению микроциркуляции и перфувии тканей, т. е. транскапиллярному обмену.

Наши наблюдения за больными с острым инфарктом миокарда свидетельствуют о нарушении трофической функции капилляро-соединительнотканных структур. Необходимы дальнейшие исследования, уточняющие роль сосудистой проницаемости и процессов транскапиллярного обмена при этих состояниях. Первые попытки нормализации микроциркуляции (введение декстрана, гепарина с фибринолизином, кислорода) оказались эффективным дополнением к лечению шока (Л. 3. Лау- цевичус, Е. С. Мотеюнайте, 1968).

Одним из характерных клинических проявлений атеросклероза периферических сосудов (конечностей) является так называемая перемежающаяся хромота. Патогенетическая сущность этого симптома принципиально напоминает коронарную недостаточность и заключается в несоответствии между потребностью тканей в питании в данный момент и поступлением питательных веществ с кровью. Прогрессирование недостаточности кровоснабжения выражается в трофических расстройствах вплоть до развития некроза — гангрены. Приведенные выше материалы позволяют думать, что в патогенезе указанных расстройств существенная роль принадлежит синдрому капилляротрофической недостаточности.

В клинике общей хирургии Новосибирского медицинского института обследовано 85 больных с облитерирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей, в том числе атеросклеротического происхождения (Ю. А. Полянский и др., 1969). Определялась проницаемость капилляров капилляро-не- нозным методом с использованием разработанной нами гидростатической пробы в верхней, менее пораженной конечности, и в наиболее пораженной нижней. Установлено, что в начальных стадиях процесса исходная проницаемость несколько выше или же равна таковой в контрольной группе, однако адаптивные возможности ее значительно снижены, особенно в наиболее пораженной конечности. У этих больных отмечались повышение фибриназной и снижение фибринолитической активности крови, особенно ваметные по мере прогрессирования процесса. Ранее нами совместно с М. И. Назаровым было установлено снижение содержания гепарина крови и функциональной активности тучных клеток у подобных больных (биопсия кожи).

Развитие острой и хронической сердечной недостаточности у больных атеросклерозом знаменует собой «начало конца» большинства указанных больных. В патогенезе ее развития наряду с нейро-эндокринными расстройствами наблюдаются глубокие нарушения обменно-трофических процессов в тканях, в том числе и в миокарде (Ф. 3. Меерсон, 1969). В их возникновении важное значение придается нарушению микроциркуляции и проницаемости капилляро-соединительнотканных структур (Г. Эппингер и др., 1938; Г. Д. Залесский, 1959; Н. Д. Стражеско, 1955; В. П. Казначеев, В. П. Чернышева, А. В. Подоплелова, А. А. Дзизинский, 1966, и др.).

Появление синдрома капилляротрофической недостаточности у больных атеросклерозом обусловливает возникновение гипоксии и дистрофических изменений во многих органах и тканях. Неизбежным последствием указанных нарушений является развитие склеротических процессов в них, в том числе кардиосклероза (Н. Д. Стражеско, 1955). Таким образом, в возникновении основных патологических процессов у больных атеросклерозом (дистрофически-некротических и атрофически-скле- ротических) важное значение имеют нарушения трофической функции капилляро-соединительнотканных структур.

В зависимости от характера заболевания и степени сердечной недостаточности изменения трофической функции капилляро-соединительнотканных структур, по-видимому, могут носить фазовый характер, т. е. у одного и того же больного последовательно могут наблюдаться первый и второй типы нарушений. Не исключено также, что одновременно для одних субстратов проницаемость капилляров повышена, для других — снижена.

Приведенные в этом разделе материалы, как нам кажется, демонстрируют возможную роль синдрома капилляротрофической недостаточности в патогенезе ряда клинических проявлений атеросклероза. Делая такое заключение, мы, однако, не считаем, что все эти вопросы в клинике уже решены. В одних случаях действительно доказана роль нарушений трофической функции капилляро-соединительнотканных структур в патогенезе того или другого симптома или синдрома, в других — она подразумевается на основании косвенных данных или экспериментальных наблюдений. Иногда только аналогия и сопоставления или логические рассуждения наводят на ту же мысль. Однако, без сомнения, уже сейчас имеется вполне достаточно фактов, чтобы изучать трофическую функцию капилляро-соединительнотканных структур как одну из актуальных и первоочередных проблем патогенеза, клиники и лечения атеросклероза.

Особый интерес представляет изучение нарушений трофической функции капилляро-соединительнотканных структур в возникновении атеросклероза. Вопросы этиологии и патогенеза этого заболевания представляются в настоящее время довольно сложными и служат темой специальных самостоятельных исследований. Неоспоримым фактом является мнение о том, что в развитии атеросклероза одним из главных нарушений являются обменно-дистрофические нарушения самой сосудистой стенки (А. Л. Мясников, 1966). Не вдаваясь в сущность этих расстройств, а также причин их развития, проанализируем возможную роль изменений капиллярной проницаемости в указанных процессах. При этом мы исходим из предположения, что те нарушения транскапиллярного обмена, которые мы установили у больных атеросклерозом, могут иметь место и в самой сосудистой стенке.

Для нормальной жизнедеятельности и выполнения своих функций артериальная стенка соответственно ее потребностям должна постоянно снабжаться жидкостью, приносящей пластические и энергетические субстраты. Этот процесс подразумевает не только поступление жидкости с питательными веществами, но и оптимальный отток ее с продуктами метаболизма, а также соответствующую «переработку» их, свойственную всем тканям и специфическую для каждой из них. Наличие многочисленных ферментативных систем в стенке артерий позволяет говорить о протекании в ней основных обменных процессов (дыхание, гликолиз, синтез белков и протеолиз, синтез гликогена и т. д.).

Особенностью сосудистой стенки как органа (ткани) является ее питание, которое осуществляется двояко — из просвета сосуда и через vasa vasorum. Таким образом, сосудистая стенка также обладает капилляро-соединительнотканными структурами, присущими всем органам и тканям. В отличие от последних у нее имеется дополнительный источник поступления питательных веществ из протекающей крови. Это в принципе не меняет положения, так как поступление через эндотелий сосудов можно уподобить транскапиллярному переходу, и тогда поступление, «переработку» и удаление метаболитов можно рассматривать как трофическую функцию капилляро-соединительнотканных структур самой артериальной стенки. Нарушение последней как в сторону повышения проницаемости, так и ее снижения приводит к синдрому «капилляротрофической недостаточности» с присущими ему явлениями гипоксии, дистрофии и склероза. Вот почему в ряде экспериментальных работ один и тот же результат — усиление липоидоза — достигается при прямо противоположных воздействиях — повышении или снижении сосудистой проницаемости.

Ряд наблюдений — морфологических, гистохимических биохимических и др.— позволяет считать такой взгляд вполне закономерным и реальным. В ряде обзорных работ по атеросклерозу (Doerr, 1963; David, 1964; Adams, 1964; Fox, 1966; Taborsky, 1967; Tanaka, 1968) подчеркивается, что нарушение проницаемости (повышение, понижение) в направлении просвет сосуда — стенка сосуда — лимфа — кровь имеет важное патогенетическое значение в морфогенезе атеросклероза.

Имеются также сведения о том, что и другой путь питания сосудистой стенки (капилляры vasa vasorum — стенка сосуда — лимфа — кровь) в случаях его нарушения также может становиться патогенетическим звеном в развитии атеросклероза (А. И. Клембовский, 1963; Fox, 1933; Schlichter е. а., 1949; Lo- renzen, 1963; Adams, 1964; Nakata, 1966; Kettler, 1968).

Широко известна теория английского патолога Duguid (1949) о роли мелких кровоизлияний в стенку аорты. Хотя она не может быть принята как основное звено патогенеза, ценно указание на большое значение дистрофии стенок артерий в результате расстройства их питания как следствия нарушения функции vasa vasorum.

Изменения vasa vasorum при атеросклерозе описаны М. Дра- гиевым (1965), который показал, что в vasa vasorum адвентиции и медии на тех участках, где имеются атеросклеротические бляшки, наблюдаются пролиферативно-склеротические изменения. Важным представляется и сообщение автора о том, что тромбы чаще возникают в атеросклеротически измененных участках сосудов. Вокруг vasa vasorum, проходящих через эту область, наблюдаются склеротические изменения. Сами питающие сосуды также склерозированы. Выраженные изменения капилляров vasa vasorum артерий при атеросклерозе находил Shima- moto (1967).

Хорошо известно, что одним из факторов, предрасполагающих к развитию атеросклероза, является наличие гипертонии. Изучение этого вопроса показало, что наряду с гемодинамическими, нейро-эндокринными и другими компонентами, присущими гипертонии, существенная роль в предрасположении к атеросклерозу отводится обменно-дистрофическим и склеротическим процессам, возникающим в крупных сосудах (Б. Н. Мо- гильницкий, 1956; М. Драгиев, 1965, и др.). Основной причиной указанных изменений авторы считают нарушения проницаемости vasa vasorum.

Приведенные выше факты свидетельствуют о том, что нарушение питания сосудистой стенки является одним из важ- пит моментов в возникновении обменно-дистрофических сдвигов, а стало быть, и в поражении ее атеросклеротическим процессом. Нарушение питания сосудистой стенки может происходить в основном в следующих ситуациях: при повышенном или пониженном поступлении плазмы крови из просвета сосуда или через vasa vasorum и при нарушении оттока тканевой жидкости (лимфа). Подчеркиваем, что не обязательно только повышение проницаемости крупного сосуда или капилляров vasa vasorum приводит к «засорению» тканей артерии с неизбежными обменно-трофическими сдвигами в ней. Точно такой же исход возможен при нарушении оттока тканевой жидкости (лимфа), равно как при затруднении поступления питательных веществ (плазма) из просвета сосуда или капиллярной сети (снижение их проницаемости). Нетрудно заметить, что те же ситуации встречаются в любой другой ткани, если основой ее повреждения является нарушение трофической функции капилляро-соединительнотканных структур. Это позволяет нам распространить учение о трофической функции капилляросоединительнотканных структур и на сосудистую стенку. В таком случае можно предполагать, что те нарушения трофической функции капилляро-соединительнотканных структур, которые мы установили у больных атеросклерозом, имеют место и в стенках сосудов. Тогда на вопрос о роли синдрома капилляротрофической недостаточности в возникновении атеросклеротического процесса можно дать положительный ответ.