ПАТОГЕНЕЗ РЕТИНОПАТИИ НЕДОНОШЕННЫХ
Несмотря на многолетние интенсивные клинические и экспериментальные исследования патогенез РН остается до конца не изученным. Общепризнано, что в основе заболевания лежит нарушение нормального васкулогенеза сетчатки в результате действия множества различных факторов.
Существует множество гипотез возникновения РН. Большинство авторов главным фактором в развитии РН считают морфологическую и функциональную незрелость ребенка, незрелость васкулярной системы сетчатки, завершающей свое развитие в неблагоприятной среде.Ведущую роль в возникновении РН большинство авторов отводит сочетанию незрелости сетчатки с гипероксемией.
Классическая теория A.Patz и V.Ashton разделяет патогенез РН на 2 фазы: вазооблитерацию и вазопролиферацию [18]. Повышение уровня парциального напряжения кислорода в крови при длительной оксигенотерапии ведет к вазоконстрикции, вазооблитерации, деструкции растущих капилляров незрелой сетчатки. По мере снижения парциального напряжения кислорода в крови (в условиях относительной гипоксии) отмечается пролиферация эндотелия сосудов и рост новообразованных сосудов. Вазопролиферация развивается в ответ на высвобождение сетчаткой, подвергшейся действию гипоксии, ангиогенного фактора. Распространение новообразованных сосудов в стекловидное тело способствует развитию фиброза с последующими витреоретинальными тракциями.
F.Kretzer и H.Hittner [18] описывают теорию индукции РН, согласно которой ретинальные кровеносные сосуды формируются в нормальных условиях канализацией веретенообразных клеток после миграции мезенхимальных фартуков в незрелую сетчатку. Миграция, канализация и эндотелиальная дифференциация веретенообразных клеток происходит в гипоксической среде матки. Недоношенные младенцы рождаются с периферической зоной аваскулярной ретины, которая нагружена большим количеством веретенообразных клеток. В ответ на действие повышенного напряжения кислорода в крови мезенхимальные веретенообразные клетки формируют межклеточные соединения с зазором, которые становятся барьером на пути миграции клеток в сетчатку и нормальный процесс васкуляризации прекращается.
Свободные радикалы, образующиеся в результате повышенной оксигенации тканей, повреждают веретенообразные клетки, которые продуцируют ангиогенный фактор, стимулирующий патологическую васкуляризацию стекловидного тела.У недоношенных, по сравнению с доношенными новорожденными, определяется дефицит защитных антиоксидантов – токоферола и снижение активности основного антиоксидантного фермента – супероксиддисмутазы. Поэтому РН относят к свободнорадикальным заболеваниям [18, 29].
Другие авторы отрицают ведущую роль кислородотерапии в развитии РН, отводя ее внутриутробной и неонатальной гипоксии. Силаева Н.Ф. (1990 г.) считает, что РН – тяжелая гипоксическая ретинопатия, проявляющаяся циркулярными расстройствами в виде резко выраженного отека, преимущественно периферических отделов сетчатки, дистрофическими изменениями нейральных структур и эндотелия капилляров. В условиях острой преходящей гипоксии дистрофические изменения эндотелиальных клеток обратимы, длительная гипоксия приводит к деструкции внутриклеточных структур и гибели клеток. Происходит репаративная пролиферация эндотелия, образование новых сосудов в слое нервных волокон сетчатки. Такая репаративная пролиферация эндотелия может становиться патологической с образованием широкой сети анастомозирующих между собой сосудов в виде аркад, распространяющихся через внутреннюю пограничную мембрану в стекловидное тело, что ведет к развитию вазопролиферативного процесса.
Обобщая данные литературы и собственный опыт, M.E.Prost [18] характеризует схему патогенеза РН. По его мнению, у недоношенных младенцев в результате внезапного повышения уровня кислорода во внутренних слоях сетчатки происходит вазооблитерация и повреждение незрелых внутриретинальных сосудов, что нарушает процесс нормальной васкуляризации периферических отделов сетчатки. Развитие нейронов сетчатки продолжается, метаболическая активность аваскулярной периферической сетчатки возрастает, после возвращения к нормальному комнатному воздуху эта часть сетчатки становится гипоксичной.
В большинстве случаев наблюдается спонтанная регрессия, и процесс нормальной васкуляризации сетчатки восстанавливается. У части младенцев подавление развития ретинальных сосудов оказывается необратимым. Избыточное продуцирование ангиогенного фактора стимулирует фиброваскулярную пролиферацию в стекловидном теле от частей сетчатки, прилегающих к зонам поврежденной незрелой васкуляризации сетчатки. Последующая контракция фиброзных и глиальных компонентов этой пролиферации приводит к развитию отслойки сетчатки.Наиболее убедительная гипотеза, объясняющая патогенез РН негативным влиянием широких колебаний уровня кислородной сатурации [17]. Внезапное изменение уровня парциального напряжения кислорода внутри сетчатки от легкой гипоксии до легкой гипероксии приводит к повреждению незрелых ретинальных сосудов и нарушает процесс нормальной васкуляризации периферии сетчатки.
Необычайная чувствительность сосудов к кислороду свойственна лишь сетчатке с незаконченной васкуляризацией, полностью васкуляризированная сетчатка устойчива к повреждению кислородом. Образование капилляров сетчатки особенно активно происходит на 6-7-м месяцах развития плода, поэтому недоношенные этого периода особенно предрасположены к РН.
Проводятся исследования по ингибиции синтеза простагландинов и изучение их влияния на течение РН, анализ роли гипербилирубинемии и ряда белковых субстанций в развитии процесса перекисного окисления липидов [29].
Изучается роль межклеточных взаимосвязей в процессе формирования и роста сосудов [5]. В процессе развития эндотелий сосудов сетчатки связан с другими типами клеток, как перициты, гладкомышечные клетки, астроциты, Мюллеровские клетки, микроглия, нейрональные отростки. Астроциты вступают в сетчатку еще до появления сосудов, популяции микроглии мигрируют одновременно с сосудами, перециты появляются или одновременно с кровотоком, или вскоре после его появления.
Важную роль в ретинальном ангиогенезе играют астроциты. Астроциты, как и сосуды, локализуются только во внутренних слоях сетчатки и полностью отсутствуют в аваскулярной сетчатке.
Ретинальные сосуды развиваются в близкой связи с астроцитами, при нарушении которой они могут расти в направлении стекловидного тела. Сообщалось о способности астроцитов стимулировать эндотелиальные клетки к формированию капилляроподобных структур. Астроциты способны выделять факторы роста эндотелиальных клеток [29].Исследования последних лет направлены на изучение роли различных факторов роста сосудов в развитии РН [18]. Сравнительно недавно был открыт фактор роста эндотелия сосудов VEGF, который стимулирует эндотелиальные клетки близлежащих сосудов к миграции и пролиферации, а также способствует увеличению проницаемости эндотелиоцитов. В результате этого свертывающие белки плазмы выходят в экстрацеллюлярное пространство, где образуется фибрин, служащий матриксом для врастания новых кровеносных сосудов и движения других клеток мезенхимальной природы, в итоге формируются фиброваскулярные пролиферативные мембраны. Повышенный уровень VEGF обнаружен в стекловидном теле и субретинальной жидкости больных с РН.
Фактор роста фибробластов FGF оказывает мощное митогенное и хемотаксическое действие на эндотелиоциты сосудов, вызывает пролиферацию клеток ретинального пигментного эпителия, хориоидальных сосудистых эндотелиоцитов и фибробластоподобных клеток.
Обнаружена способность инсулино-подобного фактора роста IGF оптимизировать активность VEGF. Исследования у недоношенных детей показали, что постоянно низкие уровни IGF в плазме фактор, способствующий развитию ретинопатии [18].
Изучена патогенетическая роль аутоиммунных реакций у детей с РН. Установлено, что иммунные реакции, индуцированные S-антигеном сетчатки глаза, являются одним из факторов патогенеза РН. При развитии РН, а также у детей с тяжелыми рубцовыми стадиями РН обнаруживали выраженное повышение уровня антител [11].
Обсуждается вопрос о роли светового воздействия на возникновение и течение заболевания, учитывая убедительные данные о повреждающем влиянии света на сетчатку, этот фактор, возможно, влияет на васкулогенез незрелой сетчатки [29, 38].
Высказывается мнение, что развитие РН связано с повреждением генетической программы васкулогенеза сетчатки во внутриутробном периоде, а само заболевание развивается после рождения [29, 1, 6].
Таким образом, РН заболевания, в реализации которого участвуют многие факторы, и колебания парциального напряжения кислорода является только одним из них.