Стадии развития малярийных паразитов.
Жизненный цикл всех возбудителей малярии (рис. 2.25) включает двух хозяев: человека (шизогония - бесполый цикл развития) и комаров рода Anopheles(спорогония - половой цикл развития).
В ходе шизогонии у всех видов малярийных паразитов традиционно выделяют 3 стадии: экзоэритроцитарную шизогонию (ЭЭШ), эритроцитарную шизогонию (ЭШ) и гаметогонию.
Кроме того, в жизненных циклах P. vivax и P. ovale выделяют отдельную стадию («спячку») вследствие возможного внедрения в организм человека при укусе комара спорозоитов морфологически неоднородной группы - тахиспорозоитов и брадиспорозоитов или только брадиспорозоитов. В этих случаях брадиспорозоиты (гипнозоиты) длительно сохраняются в гепатоцитах в неактивном состоянии до начала ЭЭШ.Экзоэритроцитарная шизогония. Внедренные со слюной комара в организм человека спорозоиты очень быстро (в течение 15-30 мин) попадают с кровотоком в печень, где активно проникают в гепатоциты, не повреждая их. Спорозоиты P. falciparum, P. malariae и тахиспорозоиты P. vivax и P. ovale немедленно начинают ЭЭШ с образованием большого количества экзоэритроцитарных мерозоитов (до 40 000 из одного спорозоита при малярии falciparum). Гепатоциты разрушаются, и мерозоиты снова попадают в кровоток с последующим быстрым (в течение 15-30 мин) внедрением в эритроциты. Длительность ЭЭШ при малярии falciparum обычно составляет 6 дней, при малярии vivax - 8, при малярии ovale - 9, при малярии malariae - 15 дней.
Стадия «спячки». При малярии vivax и малярии ovale брадиспорозоиты, внедрившиеся в гепатоциты, превращаются в неактивные формы - гипнозоиты, которые могут оставаться без деления несколько месяцев или даже лет до последующей реактивации (деление и образование мерозоитов). Таким образом, с гипнозоитами связаны характерные только для этих форм малярии длительная инкубация (до 3-10 мес и более) и возникновение отдаленных экзоэритроцитарных рецидивов.
Эритроцитарная шизогония.
После внедрения мерозоитов в эритроциты малярийные паразиты многократно (циклически) последовательно проходят стадии трофозоита (питающаяся одноядерная клетка), шизонта (делящаяся многоядерная клетка) и морулы (сформировавшиеся паразиты, находящиеся внутри эритроцита). В последующем после разрушения эритроцитов в плазму крови попадают мерозоиты. Наибольшее количество дочерних мерозоитов образуется при тропической малярии - до 40 в одном эритроците. Стадия ЭШ имеет строго определенную длительность: 48 ч при малярии falciparum, малярии vivax и малярии ovale и 72 ч при малярии malariae.Патогенез. Особенности цикла ЭШ и основные патогенетические механизмы развития тяжелых и осложненных форм малярии falciparum включают:
• скопление (секвестрацию) инвазированных эритроцитов, содержащих взрослые трофозоиты (со стадии амебовидного трофозоита), шизонты
Рис. 2.25. Жизненный цикл малярийного плазмодия, i - инвазионная стадия; d - диагностическая стадия.
в сосудах внутренних органов, преимущественно головного мозга, а также почек, печени, кишечника, костного мозга, плаценты и др.;
• формирование «розеток», состоящих из инвазированных и непораженных эритроцитов;
• развитие нарушений микроциркуляции, гипоксии тканей, метаболического ацидоза (значительное накопление молочной кислоты);
• активацию МФС (преимущественно Th-1-иммунный ответ) с повышенным синтезом α-фактора некроза опухоли, γ-интерферона, интер- лейкина-1 и других цитокинов, повреждающих эндотелий сосудов и вызывающих адгезию эритроцитов к эндотелию кровеносных сосудов. В последние годы рассматривается особая роль повышенного синтеза оксида азота (NO) клетками эндотелия сосудов головного мозга в развитии церебральной формы малярии falciparum.
Важным патофизиологическим механизмом в развитии тяжелых форм малярии falciparum по сравнению с другими формами малярии является гипогликемия, усугубляющая микроциркуляторные и метаболические нарушения (метаболический ацидоз) у больных, особенно у детей и беременных.
В развитии гипогликемии при малярии falciparum выделяют три основных фактора: снижение гликогенеза в печени, утилизация глюкозы паразитами и стимуляция секреции инсулина. В то же время гипогликемия может быть следствием гиперинсулинемии, развивающейся после назначения хинина для купирования приступов малярии falciparum.Как следствие длительной персистенции паразита (без адекватной терапии) при малярии malariae возможно развитие нефротического синдрома в результате действия иммунного механизма (отложение иммунных комплексов, содержащих антигены паразита, на базальной мембране почечных клубочков).
Необходимо отметить, что основные клинические проявления всех форм малярии (интоксикация, увеличение печени и селезенки, анемия) связаны именно со стадией эритроцитарной шизогонии (многократное бесполое размножение паразитов в эритроцитах), и чем больше количество паразитов у больного в 1 мкл крови, определяемое при микроскопическом исследовании толстой капли, тем тяжелее протекает малярия. В связи с этим при лабораторной диагностике малярии важно определить не только вид малярийного плазмодия, но и уровень паразитемии. Формы малярии можно распределить в порядке убывания максимального уровня паразитемии следующим образом: малярия falciparum (до 100 тыс. паразитов и более в 1 мкл), - малярия vivax (до 20 тыс. в 1 мкл, редко больше), - малярия ovale и малярия malariae (до 10-15 тыс. в 1 мкл). При малярии falciparum, протекающей с высоким уровнем паразитемии (100 тыс. и более в 1 мкл), значительно возрастает риск развития тяжелых фатальных осложнений, что определяет тактику интенсивной (парентеральной) противомалярийной терапии.
Возникновение лихорадочных пароксизмов при малярии обусловлено гемолизом эритроцитов, выходом мерозоитов в плазму, разрушением части из них (другая часть мерозоитов снова внедряется в эритроциты), активацией МФС и повышенным синтезом интерлейкина-1, 6, α-фактора некроза опухоли и других эндогенных пирогенов (провоспалительных цитокинов), оказывающих действие на центр терморегуляции гипоталамуса.
При наличии в крови одной генерации плазмодиев с первых дней болезни возникают регулярно чередующиеся пароксизмы.
Часто при малярии falciparum и малярии vivax (в гиперэндемичных регионах с интенсивной передачей малярии) у неиммунных лиц наблюдается инициальная (начальная) лихорадка, связанная с развитием в эритроцитах больных сразу не-скольких генераций возбудителей с разным по времени окончанием цикла развития, что приводит к наслоению приступов, сглаживанию картины апирексии, искажению типичного пароксизма. В процессе развития болезни, нарастания факторов специфической и неспецифической защиты (к концу 1-й недели - на 2-й неделе) часть генераций погибает и остается одна-две ведущие генерации паразитов, при этом типичные пароксизмы наблюдаются через день (или каждый день).
Увеличение печени и селезенки при всех формах малярии связано с их значительным кровенаполнением, отеком, гиперплазией МФС.
Малярия, как правило, приводит к гемолитической гипохромной анемии, в патогенезе которой имеет значение ряд факторов:
• внутрисосудистый гемолиз инфицированных эритроцитов;
• фагоцитоз клетками ретикулоэндотелия селезенки как инфицированных, так и неинфицированных эритроцитов;
• секвестрация (накопление) эритроцитов, содержащих зрелые паразиты, в костном мозге, угнетение кроветворения;
• иммунный механизм (разрушение непораженных эритроцитов в результате адсорбции иммунных комплексов, содержащих компонент С3 комплемента, на мембране эритроцитов).
Стадия гаметогонии является своего рода «ответвлением» стадии ЭШ. Часть мерозоитов (генетически детерминированный процесс) вместо того, чтобы после внедрения в эритроцит снова повторить бесполый цикл развития, превращаются в половые формы - гаметоциты (мужские и женские).
Особенности стадии гаметогонии при малярии falciparum состоят в следующем.
• Гаметоциты появляются в периферической крови не ранее 10-12-го дня болезни.
• Накапливаясь в течение болезни, гаметоциты могут длительно циркулировать в кровотоке (до 4-6 нед и более).
При других формах малярии (vivax, ovale, malariae) гаметоциты могут определяться в периферической крови с первых дней болезни и быстро (в пределах нескольких часов - нескольких дней) погибают.
Установлена связь между P.
falciparum и вирусной инфекцией Эпштей- на-Барр в генезисе лимфомы Беркитта - самого распространенного вида рака в Экваториальной Африке. Вирус Эпштейна-Барр - потенциально онкогенный вирус, приводящий к хромосомным транслокациям в пораженных клетках, что в дальнейшем может привести к развитию лимфомы. Доказано, что антигены P. falciparum активируют вирусную репликацию, пролиферацию В-клеток, в частности В-клеток, латентно индуцированных вирусом Эпштейна-Барр, что и вызывает развитие лимфомы.Клинические проявления. Клиническое течение малярии зависит от состояния иммунитета больного и вида возбудителя. Необходимо отметить, что малярия vivax, малярия ovale и малярия malariae протекают доброкачественно и почти никогда не заканчиваются летально, в то время как тропическая малярия при позднем или неадекватном лечении часто приводит к смерти.
Основу клинической картины любой формы малярии составляет малярийный пароксизм (приступ), включающий последовательные фазы разной длительности: озноб (1-3 ч и более), жар (5-8 ч и более) и потоотделение. Общая продолжительность малярийного пароксизма может колебаться от 6-8 до 12-14 ч и более.
Малярия vivax и малярия ovale. Существенных различий в клинических проявлениях этих форм малярии не отмечается. Заболевание развивается
после короткой (12-17 дней) или (реже) длительной (до 3-10 мес и более) инкубации. За 1-2 сут или за несколько часов до появления лихорадки может отмечаться продромальный период (недомогание, познабливание, головная боль), который чаще наблюдается у неиммунных лиц. Возможен период инициальной лихорадки неправильного типа продолжительностью 2- 6 дней и более. Отсутствие типичных пароксизмов в этот период может быть причиной постановки неправильного диагноза.
Сформировавшиеся типичные малярийные пароксизмы обычно начинаются в первой половине дня с озноба и быстрого повышения температуры тела до 39-40 оС, а в дальнейшем - до 41 оС. Стадия «озноба» длится от 15-30 мин до 2-3 ч и более. Затем наступает следующий период малярийного пароксизма - жар.
Кожный покров становится горячим, гиперемированным, некоторые больные в этот период возбуждены, появляются тахикардия, олигурия, снижается АД. Жар сохраняется до 4-6 ч и более. В дальнейшем температура тела начинает снижаться, жар сменяется потоотделением разной степени. Продолжительность этой фазы - 1-2 ч, после чего больной обычно на короткое время засыпает. Следующий пароксизм развивается через день. Через 3-5 дней после начала заболевания отмечаются гепато- и спленомегалия, через 10-14 дней - анемия, которые, как правило, выражены умеренно. Если больному не проводят специфическую терапию, приступы повторяются в течение 2-4 нед и более, постепенно становясь более легкими, и затем самопроизвольно прекращаются.В отсутствие специфической терапии (или при неадекватной терапии) через 1-2 мес после серии малярийных пароксизмов могут развиться ранние рецидивы, обусловленные активизацией эритроцитарной шизогонии, а через 6-8 мес и более - поздние рецидивы (экзоэритроцитарные). Рецидивы развиваются обычно при высоком уровне паразитемии вследствие частичного формирования иммунитета и повышения пирогенного порога. Редким осложнением малярии vivax в настоящее время является разрыв селезенки.
Малярия malariae. Инкубационный период обычно составляет от 3 до 5- 6 нед. Заболевание начинается остро в дневные часы, сразу устанавливается строгая периодичность приступов - через два дня на третий. Пароксизмы при малярии malariae отличаются наиболее длительным ознобом по сравнению с другими формами малярии. Длительность пароксизма - до 13 ч и более. Анемия, сплено- и гепатомегалия развиваются более медленно, не ранее чем через 1-2 нед. При отсутствии лечения клинические проявления малярии malariae купируются самостоятельно после 8-14 приступов. Через 2- 6 нед возможно развитие рецидивов. После перенесенной малярии malariae (при неадекватном лечении) возможна длительная паразитемия (несколько десятков лет) в отсутствие клинических проявлений болезни вследствие продолжающейся эритроцитарной шизогонии на очень низком уровне (субпатентном). По этой причине в эндемичных районах значительно возрастает риск заражения этой формой малярии при переливании крови, хирургических вмешательствах. В эндемичных районах (тропическая Африка) также существует риск развития нефротического синдрома у больных, перенесших малярию malariae, при длительно сохраняющейся паразитемии или повторных заражениях. При адекватной терапии прогноз благоприятный.
Малярия falciparum (рис. 2.26). Инкубационный период составляет 7- 16 дней. Это самая злокачественная форма малярии: при отсутствии адекватной своевременной терапии заболевание может принять опасное (фатальное) для жизни течение. В продромальном периоде (от нескольких часов до одного-двух дней) могут отмечаться головная боль, слабость, легкий озноб, суб-
Рис. 2.26. Стадии жизненного цикла P. falciparum в мазке крови.
фебрильная температура, снижение аппетита, диарея. Для малярии falciparum у неиммунных лиц характерна инициальная лихорадка с колебаниями температуры тела от субфебрильной до фебрильной в течение дня, возможна постоянная лихорадка. Через несколько дней у коренных жителей эндемичных регионов (иммунных лиц) или через 1-2 нед у впервые инфицированных (неиммунных лиц) после начала лихорадочного периода при благоприятном течении малярии falciparum начинаются типичные пароксизмы. Длительность малярийного пароксизма - не менее 12-24 ч с быстрым повышением температуры тела до 39-41 оС. Больных беспокоят головная боль, слабость, сильный озноб, тошнота, рвота. Крайне неблагоприятным прогностическим признаком малярии falciparum является сохраняющаяся ежедневная высокая лихорадка без периодов апирексии с нарастающей головной болью. Развитие сплено- и гепатомегалии наблюдается через 3-4 дня.