Генетические варианты, связанные с патогенезом малярии.
Наиболее изученной является генетика чувствительности/устойчивости кP. falciparum. В некоторых районах Африки до 70 % случаев тяжелой малярии сопровождается комой, которая приводит к смерти 15-30 % заболевших.
Клеточная адгезия - основной фактор в патогенезе малярии. На мембране паразита расположен мембранный белок-1 (PFEMP-1) (лиганд), закодированный в генном семействе var. Каждый паразит содержит много различных копий гена, и путем переключения экспрессии между копиями он может вызвать значительную антигенную изменчивость.У человека на мембране эндотелия, тромбоцитов, макрофагов, эритроцитов имеются различные молекулы, которые служат связывающими рецепторами для различных форм мембранных белков PFEMP-1 паразита и обеспечивают слипание (адгезию) пораженных плазмодием клеток хозяина между собой и с эндотелием сосудов. Известны гены, участвующие в синтезе этих белков-рецепторов, - CD36, ICAM-1, CR1. Эти гены отвечают за синтез соответствующих белков - CD36, ICAM-1, CR1.
Исследования в Гамбии и Кении показали, что гомозиготы по аллелю с нонсенс-мутацией в гене CD36 (CD36+ 1264 G) восприимчивы к церебральной малярии, а гетерозиготность ассоциируется с защитой от тяжелой малярии. Недостаточность CD36 довольно распространена в Африке. ICAM Kilifi, который является вариантом ICAM, чаще обнаруживают у кенийских детей с тяжелой малярией.
Полиморфизм по CR1 и его недостаточность также ассоциируются с устойчивостью к тяжелой малярии.
Присутствие инфицированных P. falciparum эритроцитов ведет к локальному скоплению паразитов и высвобождению продуктов их метаболизма, которые стимулируют Т-лимфоциты к синтезу цитокинов (TNF-α и IL-1 и IL-6), способствующих иммунной активации. TNF-α усиливает экспрессию молекул адгезии на эндотелии, увеличивая таким образом прилипание инфицированных эритроцитов. Поскольку у больных неинфицированные эритроциты слипаются с инфицированными, значительная агрегация эрит-
роцитов в капиллярах мозга вызывает локальный тромбоз и местное воспаление. По-видимому, продукты, высвобождающиеся из воспалительных инфильтратов, вызывают разрушение эндотелия и просачивание плазмы и эритроцитов в ткани мозга. Такие точечные геморрагии наблюдаются в тканях мозга после смерти от церебральной малярии. На основании этого гипотетического механизма патогенеза было выбрано несколько кандидатных генов, которые включали гены, кодирующие TNF-α, iNOS и ICAM-1. По этим генам был описан полиморфизм, связанный с увеличенной или сниженной чувствительностью к малярии.