Генетические варианты, связанные с изменением свойств эритроцитов и обеспечивающие устойчивость к возбудителям малярии.
Малярия является направляющей силой эволюции, которая привела к отсутствию антигенов Даффи, появлению разных форм гемоглобинопатий (талассемия, серповидно-клеточная анемия и др.), дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, овалоцитоза и других менделевских болезней человечества, обеспечивающих устойчивость к малярии.
Широкое распространение ряда генетических аномалий среди населения регионов, высокоэндемичных по малярии, можно рассматривать как результат длительного взаимодействия популяций возбудителей и их хозяев. Наибольшее влияние возбудителей малярии испытали представители негроидной расы, проживающие в тропическом поясе Земли, у которых эта инфекция играла роль основного фактора генетического отбора.Серповидно-клеточные анемии. Это группа генетических заболеваний, возникающих у гомо- и гетерозигот в результате точечной мутации в гене HbB, ответственном за продукцию β-цепи гемоглобина человека.
Эта мутация приводит к пониженной растворимости гемоглобина и повышению его полимеризации, что в свою очередь обусловливает изменение формы эритроцитов, которые становятся серповидными. Такие эритроциты теряют эластичность, закупоривают мелкие сосуды и гемолизируются.
Гемоглобин S. Мутация HbS в 6-м кодоне (ГАГ вместо ГТС с заменой глутаминовой кислоты на валин) приводит к полимеризации гемоглобина, вызывающей серповидно-клеточную анемию у гомозигот. У гетерозигот гемоглобин S в 90 % случаев защищает от летального исхода тропической малярии. Гомозиготность является летальной, а гетерозиготность - нелетальной. Мутация HbS весьма широко распространена в некоторых районах Африки. Мутантная β-цепь менее эффективна в предотвращении генерации кислородных радикалов внутри эритроцитов самой клеткой или паразитами. Предполагают, что эта мутация появилась от 2000 до 3000 лет назад.
Гемоглобин С. Происходит мутация в гене HbB, при которой глутаминовая кислота или валин заменяются на лизин в 6-м положении.
Аллель HbC в гомозиготном состоянии обеспечивает защиту на 90 %, в гетерозиготном - на 30 %. Эта мутация у носителей не сопровождается тяжелыми клиническими проявлениями по сравнению с мутацией HbS.Гемоглобин Е. Происходит мутация в гене HbB, при которой глутаминовая кислота заменяется на лизин в 26-м положении. Эта гемоглобинопатия может обеспечивать защиту от трехдневной малярии. У гомозигот по HbEанемия протекает бессимптомно. Носительство гемоглобина Е обычно встречается в странах Юго-Восточной Азии, его имеют до 50 % населения. Предполагают, что эта мутация возникла относительно недавно и быстро распространилась в популяции.
Талассемии. Это класс анемий, вызываемых аномалиями в генах, кодирующих продукцию гемоглобина, при которых происходят утрата, уменьшение или замена (например, на γ или δ) α- или β-цепей в молекуле гемоглобина в результате делеции или других перестроек копий глобиновых генов на хромосомах 11 и 16.
К настоящему времени описано более 300 подобных мутаций, приводящих к самым разнообразным клиническим проявлениям. Наличие талассемии в гомозиготном состоянии приводит к тяжелой болезни или гибели. В гетерозиготном состоянии инфицированный малярийным плазмодием человек является практически здоровым. Защитный механизм талассемии неизвестен. В Европе высокая частота талассемий обнаружена в регионах, прилегающих к Средиземному морю.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) в эритроцитах.Дефицит Г-6-ФД - патология, связанная с мутациями в гене G6PD на Х-хромосоме и снижающая способность эритроцитов препятствовать окислению.
Ген Г-6-ФД локализован в области Хq28-хромосомы и содержит 13 экзонов. Описано более 300 различных мутаций в этом гене, приводящих к значительному полиморфизму заболеваний. В результате разрушения гемоглобина паразитом высвобождаются протеиды и железо, участвующие в окислительном процессе, токсичном для плазмодия. Дефицит Г-6-ФД способствует окислению, что приводит к снижению частоты тяжелых клинических проявлений тропической малярии у гетерозиготных женщин и гомозиготных мужчин как в странах Востока, так и в Западной Африке примерно на 50 %.
Это одна из распространенных наследственных болезней человека: данную мутацию имеют около 100 млн человек в мире. Наибольшее распространение заболевание получило в странах Средиземноморья, Ближнего и Среднего Востока, северных регионов Африки и Юго-Восточной Азии.Отсутствие антигенов Даффи в эритроцитах. Единственной аномалией, защищающей от малярии и не вызывающей патологию, является отсутствие антигенов Даффи в эритроцитах жителей Западной и Центральной Африки. Эта мутация делает ее носителей невосприимчивыми к трехдневной малярии, так как P. vivax не могут проникать в эритроциты, не имеющие антигенов Даффи, выполняющих роль рецепторов для плазмодия данного вида. В Западной и Центральной Африке частота такой аномалии составляет 97 %. Только в этих регионах земного шара встречаются гомозиготы по данной мутации.
Овалоцитоз. Эта эритроцитарная патология связана с делецией в 27-й паре нуклеотидов гена SLC4A1. В норме данный ген кодирует синтез белка мембраны эритроцитов, который осуществляет обмен анионов. Указанная аномалия проявляется только в гетерозиготном состоянии. Мутация в гене SLC4A1 ассоциируется с механизмом защиты от малярии, в том числе церебральной. Этот механизм еще не ясен, но, возможно, связан со снижением клеточной адгезии на эндотелии или с ингибирующим влиянием мутации на рост паразитов. Овалоцитоз встречается в Юго-Восточной Азии.
Генетически обусловленная недостаточность мембранных эритроцитарных белков - гликофоринов А, В, С. Эти белки выполняют роль рецепторов для связывания с паразитом. Их генетическая недостаточность делает эритроциты относительно устойчивыми к инвазии P. falciparum.
Gerbich (резус-отрицательная группа крови). Данная мутация, вызванная делецией в экзоне 3 гена GYPS, также приводит к снижению инвазии P. falciparum. Она часто встречается в Папуа-Новой Гвинее.