ПЕРОКСИДНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ КАК ОДИН ИЗ КЛЮЧЕВЫХ МЕХАНИЗМОВ МОДИФИКАЦИИ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ БИОМЕМБРАН

Ведущую роль в развитии многих патологических состояний организма играет свободно-радикальное пероксидное окисление липидов (ПОЛ). Наиболее вероятным субстратом ПОЛ в орга­низме являются полиеновые липиды биомембран.

Реакция инициирования цепи имеет вид

где— свободный радикал, инициирующий цепь; RH — нена­сыщенная жирная кислота липида; R' — алкильный свободный радикал липида.

Затем следуют реакции продолжения цепи:

где— пероксидный радикал липида; ROOH — гидроперок­сид липида.

Константа скорости k_t реакции составляет 10⁷—10⁸л/моль- с, а энергия активации практически равна нулю. Следовательно, при обычных концентрациях кислорода (>10~^п моль/л) все ра­дикалы R' превращаются в R0'₂. Реакция (2) также имеет низ­кую энергию активации и высокую константу скорости к₂, вели­чина которой зависит от типа окисляющегося соединения.

Разветвление цепи осуществляется в соответствии с реакцией

где RO' — алкоксильный радикал; ОН' — гидроксильный ради­кал.

С реакциями продолжения конкурируют реакции, приводя­щие к обрыву цепи. Возможны следующие варианты спонтанно­го обрыва цепи:

Сущность цепного процесса окисления состоит в чередовании двух реакций — образования иероксидного радикала липида R0'₂, а также гидропероксида ROOH и нового радикала липида R':

Таким образом, в процесс вовлекаются все новые молекулы липида (RH) и кислорода, при этом накапливаются гидроперок­сиды, а число радикалов R' и R0‘₂ не изменяется в соответствии с принципом неуничтожимое™ свободной валентности.

Генерирование липопероксидов в организме сопряжено с нор­мальными метаболическими реакциями, осуществляемыми специ­ализированными ферментными системами: NADPH-зависимыми микросомальными оксигеназами, циклооксигеназами и липоокси- геназами, и служит источником биосинтеза внутриклеточных ме­диаторов — простагландинов, тромбоксанов, простациклина, лей- котриенов и липоксинов. Свободная полиненасыщенная жирная кислота, в частности арахидоновая, образовавшаяся в результате ферментативного гидролиза (З-ацилов лецитинов фосфолипазой А₂, может окисляться по двум альтернативным путям — цикло- или липооксигеназному. При циклооксигеназном окислении арахидо- ната образуются циклические зндопероксиды — простагландины G-₂ и Н₂, служащие универсальными метаболическими предшествен­никами различных простагландинов (PGE₂, PGE₂a, PGD₂), тромбок­санов (ТХА₂, ТХВ₂) и простациклина (PGI₂). Продуктами липоок­сигеназного окисления арахидоната являются алифатические гид­ропероксиды — гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты (НРЕТЕ) — промежуточные продукты биосинтеза нового класса био­логически активных веществ — лейкотриенов (LTA₄, LTB₄, LTC₄, LTD₄) — рис.

Регуляция процессов ПОЛ в организме также осуществляет­ся ферментативным путем. В микросомах наряду с фермента-

Рис. 27. Основные пути ферментативного биосинтеза пероксидов липидов в тканях млекопитающих (В. 3. Ланкин, 1984): НЕТЕ — гид- роксикозатетраеновые кислоты; НРЕТЕ — гидропероксиэйкозатетра- еновые кислоты; DIHPETE — дигидропероксиэйкозатетраеновая кисло­та; LTB — лейкотриены; PGG₂, PGH₂ — простагландини

тивным синтезом пероксидов липидов происходит и их фермен­тативная утилизация, так как терминальная оксидаза цепи пере­носа электронов в микросомах — цитохром Р₄₅₀ — может функ­ционировать как активная пероксидаза. В цитозоле клеток со­держатся восстанавливающие пероксиды липидов глутатионпер- оксидазные и глутатиои-Э-трансферазиые системы, одной из фун­кций которых является ограничение распространения нефер­ментативных реакций ПОЛ в случае “утечки” свободнорадикаль­ных продуктов ферментативного ПОЛ. Существование специа­лизированных ферментных систем синтеза и утилизации актив­ных форм кислорода и пероксидов липидов делает маловероят­ным (если не невозможным) протекание в нормальных тканях животных неспецифического процесса — неферментативного ПОЛ с физиологически значимой интенсивностью.

Необходимо отметить, что в клетке существует несколько пус­ковых и защитных систем, которые рассматриваются как факто­ры, влияющие на скорость окисления липидов на разных стадиях (зарождение и продолжение цепи; разветвление; обрыв цепи):

— системы, ответственные за строго определенную структур­ную организацию липидов и влияющие на скорость окисления липидов на разных стадиях (зарождение и продолжение цепи; разветвление; обрыв цепи);

— системы ферментов, ответственных за образование и ги­бель активных форм кислорода и свободных радикалов или уча­ствующих в разложении пероксидов нерадикальным путем;

— системы, регулирующие обмен фосфолипидов мембран и влияющие на скорость инициирования и продолжения цепей пу­тем изменения состава ненасыщенных жирных кислот фосфо­липидов;

— системы низкомолекулярных регуляторов, выполняющих роль инициаторов, ингибиторов и влияющих на стадию иниции­рования, разветвления и обрыва цепи.

ПОЛ представляет собой один из важнейших универсальных процессов повреждения мембранных систем, изменяющий хими­ческий состав, физические параметры, ультраструктурную органи­зацию и функциональные характеристики биомембран. ПОЛ вы­зывает обновление липидного состава мембран вследствие удале­ния легко окисляющихся липидов — фосфатидилсерина, фосфати- дилэтаноламина, фосфатидилинозитола. При ПОЛ возрастает ско­рость процессов “флип-флоп”-переходов. ПОЛ приводит к увели­чению вязкости мембран в результате уменьшения содержания жид­ких липцдов в бислойных участках, появления поперечных меж­молекулярных сшивок и возрастания доли упорядоченных липи­дов с ограниченной подвижностью. Отрицательный заряд на по­верхности мембран увеличивается, что обусловлено вторичными продуктами ПОЛ (эпоксиды, кетоны, малоновый диальдегид и др.), содержащими карбонильные и карбоксильные группы. Мембраны эритроцитов, митохондрий, саркоплазматического ретикулума, ли­зосом становятся проницаемыми для различных ионов, неэлект­ролитов, макромолекул. Изменяются свойства мембранных белков: Са^г+-АТФазы, Na⁺, К⁺- АТФазы, родопсина, фосфолипазы. Эти фун­кциональные проявления ПОЛ определяют формирование многих патологических состояний организма, возникающих при неблаго­приятных условиях и повреждающих воздействиях.

Как уже было отмечено выше, в качестве инициаторов ПОЛ выступают активные формы кислорода или активные кислород­ные метаболиты. Рассмотрим более подробно механизмы их об­разования и пути утилизации, функциональное значение и роль в развитии патологических состояний организма человека.

3.2.