Сосудистая дисфункция
В настоящее время принято считать, что инициирующим фактором в раз- витии ограниченной склеродермии является повреждение эндотелиальных кле- ток. Последнее приводит к увеличению числа молекул адгезии (циркулирую- щих молекул межклеточной адгезии ICAM-1, молекул адгезии сосудистого эн- дотелия VCAM, Е-селектина) [Yamamoto 2011].
На начальных этапах патологи- ческого процесса отмечается приток в кожу большого количества мононуклеар- ных клеток с формированием клеточного инфильтрата. В ранних исследованиях было показано, что у 84% пациентов в коже отмечается периваскулярный ин- фильтрат, на фоне которого в микрососудистой системе происходят функцио- нальные и структурные изменения с наиболее выраженным поражением сосу- дов, лежащих под эпидермисом [Fleischmajer 1977]. Параллельно с воспали- тельной фазой в эндотелии в ответ на воздействие таких цитокинов и клеточ- ных медиаторов, как ИФ-γ, ФНО-α и ИЛ-1 происходит синтез большого количе-ства различных молекул адгезии, в частности молекул межклеточной адгезии ICAM-1 и молекул адгезии сосудистого эндотелия VCAM. Эти молекулы очень важны для привлечения моноцитов в очаг воспаления, поскольку они облегча- ют развитие феномена качания, адгезию и трансмиграцию. Установлено, что в сыворотке пациентов с ограниченной склеродермией отмечается повышение уровня Е-селектина, на фоне которого более выражены мононуклеарные кле- точные инфильтраты и увеличено число склеродермических бляшек в сравне- нии с группой контроля [Yamamoto 2011]. ICAM-1 и VCAM вовлечены в про- цесс адгезии моноцитов к эндотелию. ICAM-1 локализуется на поверхности эн- дотелиальных клеток и фибробластов. У пациентов с ограниченной склеродер- мией выявлено повышение данного типа молекул на 25%. VCAM-1 локализует- ся только на поверхности эндотелиальных клеток, при этом при склеродермии было также продемонстрировано увеличение на 19% данного типа молекул [Ihn 1994; Yamamoto 2011]. Синтез ICAM-1, VCAM и Е-селектина усиливается под воздействием ИЛ-1, ИЛ-4 и ФНО.
Таким образом, в основе инициации процесса лежит сосудистая травма, которая вызывает активацию эндотелиальных клеток, дисфункцию и нарушение капиллярной проницаемости. Микрососудистая травма может быть вызвана прямым или непрямым воздействием антиэндотелиальтных антител, которые могут активировать экспрессию молекул адгезии эндотелиальными клетками. На основании результатов исследований Kuwana et al. 2004, проведенных у па- циентов с системным склерозом, было высказано предположение, что наруше- ние процессов сосудистой репарации на фоне дефектного васкулогенеза может способствовать развитию микрососудистых аномалий при системном склерозе [Kuwana et al., 2004]. Несмотря на то, что концентрации циркулирующих ангио- генных факторов при системном склерозе высокие, уровни выделенных из костного мозга циркулирующих предшественников эндотелия низкие, что поз- воляет предположить о дисрегуляции васкулогенеза при склеродермии.