Замедленное поступление лекарственных веществ
В некоторых случаях медленное всасывание лекарственного вещества является недостатком, однако оно может быть и достоинством, особенно при регулярности этого процесса. В разд. 3.6 говорилось об использовании пролекарств, обеспечивающих медленное высвобождение истинного лекарственного вещества.
Однако при замедленном высвобождении лекарственного вещества его химическая структура не изменяется, а оно заключается в некую физическую оболочку, через которую свободно диффундирует. Изучение кинетики диффузии через такие оболочки дает возможность контролировать этот процесс.Вначале желаемое замедление достигалось заключением каждой дозы лекарственного вещества в капсулу из шеллака, воска или эфиров целлюлозы с целью предохранения его от воздействия кислотности желудочного сока и обеспечения высвобождения в мягких щелочных условиях тонкого кишечника. Чувствительный к действию кислоты антибиотик эритромицин часто назначают именно в такой форме, но можно вводить и его эфир (т. е. пролекарство), устойчивый к действию кислоты желудка и гидролизующийся при дальнейшем прохождении через желудочно-кишечный тракт.
Иногда лекарственное вещество заключается в несколько концентрических оболочек, обеспечивающих высвобождение первичной дозы и замедленное высвобождение поддерживающих доз. Альтернативой является помещение в одну капсулу крошечных шариков лекарственного вещества, каждый из которых покрыт оболочкой с различной растворимостью. Этот метод отмечается индивидуальной вариабельностью и приемлем не для всех больных. Существуют и иные способы введения лекарственных веществ. Так, стероиды в виде крошечных шариков имплантируются под кожу; данные о кинетике их медленного растворения приведены в работе Ballard и Nelson (1962). Примером медленного высвобождения лекарственного препарата из депо может быть процесс выделения бензилпенициллина из водной суспензии его нерастворимой соли с прокаином при глубоком внутримышечном введении (в течение 12 ч и более).
При замене прокаина другим основанием — бензатином, (N.N'-дибензил- этилендиамином) время высвобождения антибиотика из депо увеличивается до нескольких дней.Инъекции пропионата тестостерона в арахисовом масле можно привести в качестве примера комбинирования пролекарства и замедленного поступления. Эфиры аналогичных стероидов, применяемые для лечения больных раком молочной железы, также вводят в виде масляных растворов (например, деканоат нандролона).
Широкий простор для творчества представляет область поиска лекарственных веществ пролонгированного действия. Использование микрокапсулирования, предложенное в самых прслед- них работах, обеспечивает получение микрокапсул диаметром до нескольких мкм, в которые заключены лекарственные вещества в виде супермелких частиц или супермаленьких капель. Для формирования этих макрокапсул применяется коацерват из желатина и gum acacia [Luzzi, 1970]. Лекарственные вещества внутривенно вводят также в липосомах, представляющих собой капельки масла диаметром 20 нм, наполненные гидрофильными или липофильными лекарственными веществами [Gregoria- dis, 1977]. Липосомы обладают специфической аффинностью к селезенке и печени, в клетки которых они высвобождают заключенные в них лекарственные вещества посредством эндоцитоза или слияния с плазматической мембраной. Введение в липосомах органических препаратов сурьмы увеличивает в 300 раз их эффективность при лечении больных висцеральным лейшманиозом благодаря тому, что паразит и лекарственное вещество концентрируются в одних и тех же клетках печени [Alving et al., 1978]. Были сделаны попытки нанести на поверхность липосом «наводящие вещества», с тем чтобы обеспечить их доставку в другие органы.
Изобретение силиконового каучука (Silastic Polymer) еще больше расширило возможности обеспечения замедленного высвобождения [Zaffaroni, 1974]. Лекарственное вещество вводится в полимер на стадии полимеризации и затем при смачивании медленно и равномерно диффундирует из него [уравнение диффузии см.
Roseman и Higuchi, 1970]. Введение в конъюнктивальный мешок мембраны из силиконового каучука, им- прегнированной пилокарпином, предложено для лечения глаукомы, но многие больные не переносят этой процедуры. В лабораториях проводятся опыты с микронасосами, закрепляющимися на спине животных и подающими маленькие постоянные дозы лекарственных веществ. Разрабатываются микропасосы, реагирующие по принципу обратной связи на изменение состава крови. После имплантации в организм человека они могли бы при изменении биохимических показателей подавать в кровь необходимые лекарственные вещества.Подробнее о модификации структуры лекарственных веществ для улучшения их фармакокинетических свойств см. Notari (1973), теории и кинетических расчетах — Kriiger-Thiemer (1966), режиме дозировке — Gilman, Goodman, Gilman (1989, стр. 1675); монографии, посвященные фармакокинетике — Gibal- di, Perrier (1975) и Notari (1980) и обзор Gilman, Goodman, Gilman (1980)[7].