Фармакокинетика

Так называется область науки, изучающая кинетику процес­сов всасывания, распределения, метаболизма и выведения ле­карственных веществ. Самые ранние исследования по фармако­кинетике общих (ингаляционных) анестетиков [Wildmark, 1920; Dominguez, 1933] неприменимы для изучения других соедине­ний.

крови и тканях и, наконец, после инактивации или элиминации. Применение этих уравнений получило дальнейшее развитие в работах Kriiger-Thiemer (1960) и Nelson (1961). На сегодняш­ний день фармакокинетику лекарственного вещества считают его важнейшей характеристикой, подлежащей обязательному изучению. Знание фармакокинетики позволяет установить не­обходимую для больного дозу лекарственного вещества и опти­мизировать режим его введения. Контролируя концентрацию лекарственного препарата и его метаболитов на каждой стадии распределения, по данным фармакокинетики можно определить стадию, на которой следует повысить избирательность.

Даже для соединений, близких друг к другу по химическому строению, на разных стадиях распределения (см. рис. 3.2) су­ществуют фармакокинетические различия, во многом опреде­ляющие избирательность действия лекарственных веществ. Ме­таболизм каждого лекарственного препарата в организме опи­сывается суммой констант, значения которых обусловлены осо­бенностями химической структуры этих соединений (для разных видов животных эти константы различны).

Отсутствие у клиницистов данных по фармакокинетике мо­жет приводить к двум крайностям: применению недостаточной дозы (не дающей эффекта) и передозировке (приносящей вред больному). Для создания оптимальной схемы лечения необхо­димо контролировать: а) эффективность действия лекарствен­ного вещества и б) продолжительность его действия.

Данные о распределении вещества, полученные в экспери­ментах на животных, только приблизительно отражают его ис­тинные фармакокинетические свойства, поэтому необходимо проводить клинические испытания.

Время нарастания концентрации лекарственного вещества в крови при внутривенном и пероральном введении резко отли­чается (рис. 3.6). Очевидно, что при внутривенном введении в крови сразу создается максимальная концентрация препарата, тогда как при пероральном она нарастает постепенно, достигая более низкого уровня. Скорость уменьшения действия препарата в том и другом случае одинакова.

Скорость прохождения лекарственного вещества через мем­брану может быть представлена в дифференциальной форме как dS/dt, где dS — микроскопическое количество вещества, прошед­шее через мембрану за очень малый промежуток времени (разд. 3.2). Скорость переноса лекарственного вещества через мембрану прямо пропорциональна его количеству (S) на внеш­ней поверхности мембраны:

—dS/dT=kS,

Рис. 3.6. Средний уровень теофилли­на в крови человека при внутривен­ном (кружки) и пероральном (кре­стики) введении.

где к—константа проницаемости мембраны, So — количество вещества в нулевой момент времени (до всасывания), т. е. доза (разд. 3.2).

Кажущийся объем распределения (Vd) (разд. 3.1) опреде­ляется либо для одной камеры организма (обычно, для крови), либо для двух — при переходе лекарственного вещества из кро­ви, например, в ткани. В связи с тем что инфекционный процесс развивается в основном в тканях, а не в крови, распределение лекарственного вещества между кровью и тканями способствует проявлению его химиотерапевтического действия.

Кинетику двухкамерного всасывания изучали Loo, Riegel- man (1968). Сердечный гликозид дигоксин — типичный предста­витель препаратов, фармакокинетика которых может быть опи­сана двухкамерной моделью. В случае барбитуратов перифери­ческой камерой является липоидная ткань.

В отличие от константы проницаемости, связанной с вводи­мой дозой, все остальные константы, независимо от того, отно­сятся они к переходу лекарственного вещества из одной камеры в другую или к выведению его из организма, определяются его

концентрацией. Если внести небольшие изменения в приведен­ное выше уравнение, то оно приобретет вид:

где С — концентрация вещества перед прохождением через мем­брану, р — константа выведения или всасывания, а —dC/dt— «скорость исчезновения». Константа выведения обычно берется как сумма констант — метаболической и экскреции. Наряду с наиболее часто встречающимися константами первого порядка существуют константы нулевого порядка, т. е. не зависящие от количества (или концентрации) присутствующего лекарственно­го вещества [Nelson, O’Reilly, 1960, 1961].

Для того чтобы установить оптимальную схему дозировки, определяют период полураспада лекарственного вещества, пред­ставляющий собой время, за Которое половина его количества выводится из кровяного русла (to,5). Зная скорость выведения лекарственного вещества, можно рассчитать to 5 по формуле: t₀,5=0,693/0.

Идеальный интервал доз (т) равен

.

в крови, a C_min — минимальную терапевтическую эффективную концентрацию. Однако рассчитанные по этому уравнению ин­тервалы времени между введениями препарата практически трудно соблюдать (например, 19 ч), поэтому обычно устанав­ливают более удобный режим приема лекарственных веществ (через 4, 8, 24 или 48 ч). Подставляя эти значения т в следую­щее уравнение, находят оптимальную дозу (D) [Wagner, 1957]:

где Cav — средний необходимый уровень в крови, F—абсорби­рованная фракция (в идеале 1,0), а остальные константы име­ют свое прежнее значение. Ниже приведен список наиболее ши­роко применяемых препаратов и периоды их полураспада в орга­низме человека в часах [подробнее см. Gilman, Goodman и Gil­man, 1980, р. 1675].

Таблица 3.5. Рекомендуемые интервалы между дозами н соотношение первичной дозы (D*) к поддерживающей (D) дли получения устойчивого уровни концентрации в крови

больших дозах, будет накапливаться в организме, особенно если его to,5 велико.

Данные о режиме дозировки сульфамидов, приведенные в табл. 3.5, были получены следующим образом: лекарственный препарат вводили перорально здоровым добровольцам и через небольшие промежутки времени брали у них пробы крови и мочи для анализа. Таким же образом были определены кон­станты скоростей метаболизма и выделения (рис. 3.7). Сложная константа выделения может быть представлена в виде суммы двух микроскопических констант, характеризующих выведение вещества почечными клубочками и обратное всасывание его из почечных канальцев в кровь.

Исследования противобактериальных сульфаниламидов по­казали, что их фармакокинетические свойства улучшаются с по­вышением липофильности: увеличивается всасываемость, а так­же кажущийся объем распределения, хотя в последнем случае ионизация играет незначительную роль. Скорость выведения в равной степени зависит от липофильности вещества и его спо­собности к ионизации. С повышением липофильности увеличи­вается связывание вещества с белками (исключение составля­ют только орто-изомеры, что связано со стерическим влиянием заместителя), но затрудняется их метаболизм (например, аце­тилирование) . В противоположность вышесказанному, в экспе­риментах in vitro противобактериальные свойства сульфанил­амидов мало изменяются с изменением липофильности, но зна­чительно зависят от электронных эффектов, особенно от спо­собности молекул к ионизации (разд. 10.5), и усиливаются при введении орто-заместителей [Seydel, 1981]. Эти исследования, равно как и изучение других групп лекарственных веществ, представляют особый интерес с точки зрения проблемы изби­рательности, так как свидетельствуют о том, что действие ле­карственных веществ определяется разнообразными, подчас со­вершенно неожиданными независимыми параметрами. Отсюда следует, что на характер распределения лекарственных веществ можно воздействовать, даже незначительно изменяя их молеку-

Рис.

лярную структуру. Таким образом, перед исследователями от­крываются новые возможности повышения избирательности действия лекарственных препаратов путем регуляции распреде­ления (подробнее см. разд. 9.3).

Использование пролекарств требует определения фармако­кинетических констант как для пролекарств, так и для лекарст­венного вещества [Martin, 1967]. Если скорость выведения предшественника меньше таковой самого лекарственного ве­щества, то концентрация последнего в крови при введении его в виде пролекарства снижается медленнее, чем при введении самого препарата. Аналогично влияет на уровень содержания лекарственного вещества в крови скорость превращения проле­карства в истинное лекарство. В результате настойчивых поис­ков может быть создано пролекарство с исключительно удач­ным сочетанием значений констант скоростей обоих вышеука­занных процессов. Такое лекарственное вещество можно будет вводить через большие промежутки времени, одновременно под­держивая постоянный уровень его концентрации между введе­ниями.

Всасывание твердых лекарственных препаратов при перо­ральном введении — медленный и экспоненциальный процесс. Скорость всасывания пропорциональна величине поверхности и убывает в ряду: растворы, суспензии, капсулы, прессованные таблетки, таблетки, покрытые оболочкой. Натриевые соли сла­борастворимых кислот создают в крови более высокую концен­трацию, чем свободные кислоты, так как при взаимодействии этих солей с соляной кислотой желудочного сока соответствую­щая слабая кислота выделяется в значительно более дисперс­ной форме, чем та, в которой выпускаются лучшие из имеющих­ся в продаже препаратов. Кинетика растворения лекарственных соединений рассмотрена в обзоре Wagner (1961).

Биодоступность слаборастворимых препаратов при перо­ральном введении значительно варьирует из-за разного разме­ра их частиц. Измерение увеличения концентрации лекарствен­ных веществ в плазме выявило разницу между различными фор­мами аспирина, дифенилгидантоина, сердечных гликозидов (особенно дигоксина), тетрациклина, левомицетина и дикума­рина.

3.7.2.