Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ

При инъекционном или пероральном введении лекарствен­ного вещества в организм для попадания на соответствующий рецептор оно обычно должно преодолеть одну или несколько полупроницаемых мембран.

Депонирование — легко обратимый процесс. В некоторых случаях оно оказывается благоприятным фактором — когда, например, обеспечивает поддержание постоянного уровня ле­карственного препарата в крови (как при септицемии). Однако оно может играть и неблагоприятную роль, когда, например, после вечернего приема снотворного человек не может прос­нуться на следующее утро.

Выведение может осуществляться через почки, желчные пу­ти (а затем в кишечник) или легкие (средства для наркоза). Примером лекарственных веществ, быстро выделяющихся из организма с мочой, не накапливаясь и не изменяясь химически, могут служить эфир и стрихнин. Для многих других лекарст­венных веществ выведению предшествует инактивация — прак^ тически необратимый процесс, включающий образование или

Рис. 3.2. Распределение лекарственного препарата или другого биологически активного вещества. Вертикальным пунктиром обозначены мембраны, Р — ре­цепторы.

разрыв ковалентных связей. После того как лекарственное ве­щество проникает через стенки кровеносных сосудов, в ткани опять происходят процессы его депонирования и инактивации, однако во многих случаях окончательное выведение возможно лишь после возвращения препарата в кровяное русло. После того как лекарственное вещество проникнет через последнюю мембрану на пути к рецептору, оно вступает с ним во взаи­модействие и начинается реализация физиологического эффек­та лекарственного вещества. Длительность его действия обыч­но зависит от времени поддерживания концентрации вещества, необходимой для активации основной части рецепторов (разд. 7.5). Однако эта концентрация постепенно снижается и соответственно уменьшается активация рецепторов (если ле­карственное вещество не вводится повторно).

Все эти конкурирующие взаимосвязи схематично представ­лены на рис. 3.2, где: показано, что частота введения и доза лекарственного вещества определяются всеми упомянутыми выше факторами. Стрелками обозначено равновесие или устой­чивое состояние (разд. 3.7). Иногда возникают дополнительные трудности — когда вводится не само вещество, действующее на рецепторы, а его пролекарство, превращающееся в лекарст­венное вещество в процессе метаболизма (разд. 3.6). Необхо­димо отметить, что большинство указанных на этом рисунке процессов обратимо.

Кажущийся объем распределения (V_D) лекарственного ве­щества определяется следующим образом:

Следовательно, Vd — это кажущийся объем жидкости, в кото­ром растворено лекарственное вещество. Если величина Vd сравнима с известным объемом какой-либо системы организ­ма, то это значит, что лекарственное вещество распределено но всем этим системам. Если же величины Vd превышают сум- ?6

марный объем всех систем организма, это означает, что веще­ство накапливается в ткани [Goldstein, Aronow, 1974]. Объемы различных' систем организма составляют: плазма циркулирую­щей крови -гЗ л, эритроциты — 3 л, межклеточная вода (без учета объема крови) — 11 л, внутриклеточная вода — 24 л, всего 41 л, или около 58% массы тела (средние величины) [Goldstein et al., 1974].

Результаты исследования 133 различных лекарственных ве­ществ показывают, что объем распределения связан с коэффи­циентом распределения (Р) следующим уравнением [Ritschel, Hammer, 1980]:

Vd=0,156P+0,86.

Картина распределения лекарственного вещества будет не­полной без упоминания некоторых циклических механизмов. Циркулирующее в крови лекарственное вещество по печеноч­ной артерии и портальной вене попадает в печень. Из обеих долей печени лекарственное вещество (или его метаболит) вместе с желчью попадает в желчный пузырь. Через опреде­ленные промежутки времени желчь поступает в дистальную часть двенадцатиперстной кишки по желчному протоку (две­надцатиперстная кишка представляет собой тонкую трубку длиной около 30 см, соединяющую желудок с малым кишечни­ком). Некоторые лекарственные вещества всасываются из тон­кого кишечника в воротную вену и с током крови попадают в печень, а оттуда с желчью снова в тонкий кишечник. Примера­ми таких веществ являются фенолфталеин и биаламикол (ка- моформ). Биаламикол, кроме того, проходит дополнительный цикл: кишечник — легкие — бронхи — трахея —глотка — ки­шечник. При этом происходит постепенное уменьшение коли­чества лекарственного вещества: в обоих случаях оно выво­дится с калом, а во втором — еще и при отхаркивании [Dill et al., 1957].

В растениях также протекают различные процессы распре­деления. При распылении токсических веществ значительная часть поверхности растений, защищенная другими частями этих же растений, остается необработанной. И все же влага и ветер способствуют перераспределению распыленного веще­ства. Так как поверхность растений заряжена отрицательно, то эффективное распределение достигается преимущественно для веществ, молекулы которых заряжены положительно (напри­мер, бордосская жидкость или стрептомицин) [Dimond, Hors­fall, 1959].

Из сказанного выше следует, что при создании нового лекарственного вещества следует тщательно изучить его физи­ко-химические свойства, чтобы по возможности избежать ослож­нений, связанных с депонированием, выведением или разруше­нием. Нередко удается получить лекарственные вещества, обладающие способностью накапливаться вблизи нужных ре- 77.

/

цепторов. При комплементарное™ структуры рецептора и ле­карственного вещества будет наблюдаться желаемое' биологи­ческое действие.

Высокие концентрации лекарственных веществ создаются не только на рецепторах, но и в печени и почках, которые в орга­низме являются центрами детоксикации и выведения.

Компартментализация — слово, введенное A. Zaffaroni, оз­начает чисто механическое подведение вещества непосредст­венно к ткани-мишени. Обычно кусочек специального пластика,, пропитанный лекарственным веществом, прикрепляют к участ­ку тела, где это вещество должно проявить свое действие. Та­кой метод «ограничения всасывания» (разд. 3.7) используют для самых различных препаратов. Существуют также таблет­ки, в оболочке которых проделаны небольшие отверствия, че­рез которые постоянно выделяется лекарственное вещество (например, так называемые осмотические таблетки индомета- цина).

Помимо медицины, аналогичные методы, позволяющие соз­дать высокую концентрацию действующего вещества в нужном месте, применяют в других областях, например для предотвра­щения зарастания днища кораблей морскими ракушками его покрывают резиновыми полосками, пропитанными органичес­кими соединениями олова. В тропиках такие же полоски, но> пропитанные соединениями меди, укрепляют в водных прото­ках для уничтожения зараженных шистосомами улиток. Этот метод может использоваться и для предотвращения свободного выделения вещества. Например, искусственные сладкие веще­ства, ковалентно связанные с полимером, придают пище слад­кий вкус, но при этом не всасываются в желудочно-кишечном тракте.

Более подробно вопросы распределения лекарственных ве­ществ рассмотрены в работах La Du, Mandel, Way (1971) и Saunders (1974).

3.1.1.