3.0. Избирательность, обусловленная различиями в распределении

Избирательность на основе различий в распределении озна­чает, что агент, токсичный как для полезных, так и вредных клеток, накапливается только во вредных. Иногда полезные и вредные клетки находятся в организмах разных видов.

Безусловно, серная кислота повреждает цитоплазму и пше­ницы, и сорняка. Однако листья пшеницы имеют гладкую и скользкую поверхность, а у двудольных сорняков она грубая и морщинистая; поэтому серная кислота скатывается с побе­гов пшеницы и задерживается на сорняках. Кроме того, неж­ные молодые ростки хлебных злаков защищены листочками и находятся ближе к земле, у основания растения, тогда как точ­ки роста двудольных — на верхушках побегов, где они оказы­ваются более уязвимыми. Таким образом, сорные травы гиб­нут, а полезные растения выживают в результате избиратель­ного действия, которое целиком определяется различиями в распределении токсического вещества [Blackman, 1946].

На примере избирательного действия серной кислоты вид­но, что даже самый маленький по размеру ион водорода может проявлять избирательность.

Рис. 3.1. Уничтожение сорняка (дикая редька) путем опрыскивания раство­ром 10% серной кислоты его всходов на пшеничном поле (полоса слева) [Ball, French, 1935].

Избирательность действия тетрациклинов, широко применя­ющихся для лечения бактериальных инфекций у млекопитаю­щих, определяется в первую очередь различиями в распреде­лении, так как эти препараты накапливаются преимуществен­но в клетках бактерий, но не млекопитающих.

Известны и другие случаи поражения паразитов за счет накопления в них токсинов. Например, отличительной особен­ностью трипаносом является их способность легко и быстро накапливать органические соединения мышьяка. В течение десяти минут концентрация этих веществ в паразитах стано­вится в несколько сотен раз выше, чем в окружающей жид­кости. Вероятно, эта способность обусловлена наличием множества меркаптогрупп на поверхности клеток трипаносом: в работе Eagle (1945) указывается, что каждая пятая боковая цепь их поверхностных белков содержит SH-rpynny.

Аналогичным образом высокоэффективное антигельминт­ное средство фенотиазин, применяемый для лечения глистных заболеваний у овец, при пероральном введении накапливается только в паразитах, но не в клетках слизистой кишечника, тогда как при внутримышечном введении он токсичен и для паразита, и для хозяина [Lazarus, Rogers, 1951].

Таков же механизм действия дифторметилорнитина при ле­чении кокцидоза, наносящего большой ущерб птицеводству. Возбудитель этого заболевания протозоа Eimeria размножает­ся в эпителии кишечника цыплят и поражает его. Препарат ин­гибирует орнитиндекарбоксилазу паразита, при этом фермент хозяина не затрагивается, так как дифторметилорнитин не про­никает через кишечную стенку (разд. 9.7.2).

Ниже приведены примеры избирательного распределения агентов в разных тканях одного организма.

При пероральном введении гризеофульвин накапливается у человека только в ороговевших клетках — эпидермисе, воло­сах и ногтях.

После внутримышечного введения больному цианкобалами- на (витамина Bi₂) происходит его накопление в костном моз­ге, несмотря на 10¹⁰-кратное разбавление в жидкостях орга­низма. Даже 1 мкг этого витамина при таком введении доста­точно для того, чтобы в костном мозге больных с пернициозной анемией началось образование эритроцитов. Процесс распреде­ления витамина В₁₉ изучали с помощью препарата, меченного ⁵⁷Со.

Другим ярким примером избирательности действия, обус­ловленной специфичностью распределения, может служить йод, избирательно накапливающийся в щитовидной железе. За этим процессом можно проследить с помощью радиоактив­ного йода (¹³¹1, период полураспада 8 дней), используемого при лечении тиреотоксикоза. В зависимости от дозы радиоак­тивный препарат может понижать повышенный уровень мета­болизма в железе или повреждать возникшие в ней опухоли. Обычная доза при пероральном введении составляет 10^_12г, 80% этого количества вскоре после введения попадает в же­лезу.

Неорганические фосфаты специфично накапливаются в тра­бекулярной костной ткани, расположенной рядом с эритроид­ным костным мозгом. Для уменьшения образования эритроци­тов при полицитемии в клинике используют ³²Р (период полу­распада 14 дней).

Применение радиофармацевтических препаратов для без­опасной и точной диагностики представляет собой одно из 72

важных направлений в использовании атомной энергии в здравоохранении. Так, галлий ⁶⁷Ga (период полураспада 78ч) благодаря своей избирательности незаменим при диагностике опухолей лимфатической системы. Хром (⁵¹Сг, период полу­распада 28 дней) избирательно метит эритроциты.

Нетривиальный подход к лечению опухолей мозга основан на использовании изотопа ¹⁰В. Сам он не радиоактивен, но об­ладает необычайной способностью захватывать нейтроны. Со­единения бора плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, но в опухолях этот барьер нарушен, и поэтому они накапливаются в злокачественной ткани, что было впервые показано Kruger (1955) на мозге мышей. При облучении нейт­ронами атомы ¹⁰В их захватывают и распадаются с излучени­ем альфа-частиц, обладающих в 100 млн раз большей энерги­ей, чем нейтроны. Нормальная ткань мозга не повреждается ни нейтронами, ни альфа-частицами, так как у них длина про­бега в тканях всего около 10 мкм.

Обычно бор вводится больным в виде карборана — цикли­ческого соединения, имеющего формулу СгНігВю. Для повыше­ния сродства к белкам к карборану присоединяют две мсркап- тогруппы. Так как в природной борной кислоте всего 19% ¹⁰В (а в основном ”В), то для терапевтических целей ее при­ходится дополнительно обогащать.

При рентгеноскопии органов, избирательно накапливающих йод, в качестве рентгеноконтрастных средств применяют орга­нические соединения, содержащие радиоактивный изотоп ¹²⁷1. Для контрастирования желчных путей и желчного пузыря

перорально назначают иопаноевую кислоту (3.1) или ее натри­евую соль — [3-(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфе- нил) пропионат натрия]. При исследовании мочевых путей применяют триомбрин (3.2) или его изомер — иоталамовую кислоту (5-ацетамидо-1М-метил-2,4,6-трийодфталамовая кис­лота).

Различные N-замещенные производные фенотиазина, содер­жащие боковые цепи основного характера, например антигис- таминный препарат дипразин (пипольфен) и транквилизатор амиказин, обладают способностью накапливаться в тканях глаза человека и других млекопитающих. Зачастую при этом их концентрация в глазах в 50 раз превышает таковую в дру­гих тканях [Potts, 1962]. Каждый природный стероид имеет свой транспортный белок, при помощи которого он достигает ядерной ДНК той клетки, на которую он избирательно дейст­вует (разд. 2.4).

Примеры избирательного распределения можно найти и среди противоопухолевых препаратов. С учетом того, что боль­шинство опухолевых клеток захватывают урацил сильнее, чем здоровые, был синтезирован и вошел в клиническую практику 5-фторурацил [Heidelberger et al., 1958], применяющийся се­годня для лечения рака кожи (при чешуйчатой и базальной карциноме). Этот препарат настолько избирателен, что 5% мазь можно наносить на пораженные участки прямо незащи­щенной рукой и покрывать ею все лицо и тело в зависимости от степени поражения. При этом 5-фторурацил действует только на малигнизированную ткань, которая при этом раз­рушается и заменяется новой здоровой кожей [Williams, Kle­in, 1970; Klein et al., 1972]. Излечение при хирургическом или диатермическом вмешательстве наступает быстрее, но после них остаютея шрамы. Биохимический механизм действия 5- фторурацила рассмотрен в разд. 4.0.

Дрожжи (включая поражающий людей Candida albicans) в отличие от бактериальных и животных клеток легко захва­тывают ди- и трипептиды, в том числе и обладающие фунги­цидной активностью пептиды с ацетилированной концевой ами­ногруппой. Однако они не захватывают пептиды с этерифици- рованной концевой карбоксильной группой в отличие от бак­терий, осуществляющих этот процесс с легкостью [Lichliter, Naider, Becker, 1976].

Избирательность распределения может определяться иск­лючительно размерами частиц препарата. Так, при ингаляции лекарственного средства частицы диаметром приблизительно 5 мкм задерживаются в носоглотке, 2 мкм — проникают в крупные бронхи, а