Накопление

Химические вещества в организме могут депонироваться: нейтральные соединения — в липидах, катионы — в рибонуклеи­новых кислотах и ai-кислых гликопротеинах и анионы — в аль­бумине.

id

Таблица 3.3. Связывание лекарственных веществ сывороточным альбумином

Рибонуклеиновая кислота обладает сродством к ионизиро­ванным веществам с сильно выраженными основными свойст­вами.

Некоторые белки, содержащиеся в крови млекопитающих, способны связывать лекарственные вещества, но самый эффек­тивный из них в этом смысле — альбумин. Ни фибриноген, ни ^-глобулины не соединяются с лекарственными веществами; а- и ^-глобулины— это ферменты, обладающие сродством прак­тически только к своим субстратам (хотя ^-глобулин соединя­ется с железом, цинком и медью). Липопротеиды, близкие по структуре к глобулинам, соединяются со стероидными гормона­ми (липид-липидное взаимодействие). Однако все перечислен­ные вещества — природные метаболиты, а из лекарственных веществ с глобулином связывается, по-видимому, только сура- мин.

В то же время сывороточный альбумин служит местом де­понирования многих лекарственных веществ, большинство из которых слабые кислоты. Из табл. 3.3 видно, что сродство к альбумину варьирует не только от вида к виду, но и между дву­мя рядами химически близких друг к другу соединений. У че­ловека сывороточный альбумин связывается с лекарственными веществами прочнее, чем у других млекопитающих, а метабо­лизм лекарственных веществ происходит у него с меньшей ин­тенсивностью.

В крови человека сывороточный альбумин ОМ.М. составляет около 4% всех белков. Он содержит 109 катионных и 120 анион­ных групп. Хотя при pH 7,3 молекула альбумина несет суммар­ный отрицательный заряд, этот белок связывает главным обра­зом анионы (в соотношении 1:1), что свидетельствует о доста­точной доступности одной катионной группы альбумина.

К лекарственным веществам подобного анионного типа, взаимо­действующим с единственным высокоаффинным местом связыва­ния альбумина, относятся сульфамиды, пиразолоновые анальге­тики, диуретики ряда тиазидов и пенициллины [Phillips et al., 1970].

Число молекул лекарственного вещества, связавшегося с од­ной молекулой белка, рассчитывается по формуле:

где п — число связывающих мест на одной молекуле белка, С — концентрация лекарственного вещества, К — константа свя­зывания. Это уравнение может быть преобразовано следующим образом:

а на графике в системе координат «г/С — г» ему будет соответ­ствовать прямая линия с углом наклона —К. При г/С = 0, г равно n [Barlow, 1980].

Часто для работы удобнее использовать константу диссоци­ации (Kd), равную 1/К. Значения Kd колеблются от 900 для сульфазина, связывающегося с альбумином очень слабо, до 11 для сульфадиметоксина (разд. 9.3), связывающегося очень прочно и поэтому малоэффективного. До тех пор пока с альбу­мином не будет связано более 90% введенного лекарственного препарата, почечный клиренс этого препарата не уменьшится и сывороточный белок будет играть роль депо, а не «места потерь».

На практике концентрацию свободного лекарственного ве­щества определяют методами ультрафильтрации, равновесного диализа или УФ-спектром, изменяющимся в зависимости от сте­пени связывания. Применение меченых лекарственных препара­тов повышает точность этих методов.

Эффект лекарственного вещества возрастает, иногда в угро­жающей степени, если другое лекарственное вещество вытесня­ет первое из его комплекса с сывороточным альбумином [Oli­ver et al., 1963]. Так, ацетилсалициловая кислота вытесняет антикоагулянт фенилиндандион, создавая опасность кровоте­чения.

Процент связывания лекарственного вещества с альбумином уменьшается по мере увеличения концентрации первого в плаз­ме, т. е. когда большинство мест связывания в альбумине заня­то, дальнейшее связывание идет с трудом. При определении степени связывания следует указывать общую концентрацию лекарственного вещества как связанного, так и свободного.

Из лекарственных веществ с сывороточным альбумином лег­че всего связываются алифатические и ароматические кислоты (в том числе салициловая кислота и близкие противовоспали­тельные препараты), сульфаниламиды и барбитураты. Хорошо связываются анионы йодсодержащих соединений, используемых в качестве рентгеноконтрастных веществ (например, иопаноевая кислота). Нейтральные вещества с локализованным дробным отрицательным зарядом также соединяются с альбумином. К ним относятся нафтахиноны, кумарины (варфарин 9.40), ин- дандионы, лактоны, в том числе сердечные гликозиды, и порфи- рины. Из многочисленных простых по структуре соединений, как лекарственных веществ, так и метаболитов, не связываю­щихся с альбумином, можно назвать эфир, глюкозу и мочевину.

Очень высокое сродство к альбумину (К=Ю ⁷ мол/л) имеет высоколипофильный противоязвенный препарат класса тритер­пенов — карбеноксолон (3.4).

Более подробно о связывании лекарственных веществ с бел­ками см. в работе Anton, Solomon (1973).

3.4.2.