Корреляции и их перспективы
В настоящее время основными свойствами, определяющими биологическую активность, считают: 1) распределение, 2) ионизацию (или другой показатель распределения электронов) и 3) стерическое соответствие (форма).
Понимание того, что физико-химические свойства определяют биологическое действие лекарственных веществ, расширило существующие ранее представления о природе рецепторов и в число рецепторных молекул были включены нуклеиновые кислоты и коферменты.Это раскрыло новые возможности для создания лекарственных веществ. Так, было установлено, что без ущерба для биологической активности можно заменять один цикл другим (если при этом сохраняются данные физические свойства). Например, при замене акридинового цикла на антраценовый противобактериальные свойства сохраняются. Принцип замены гетероцикла на его физический эквивалент был успешно применен при поиске противомалярийных препаратов. В алкалоиде хинине хинуклидиновый цикл сначала был заменен на алифатическую цепь —СН(ОН)—ОН2—NR2, а затем второй гетероцикл (хинолин) был заменен на нафталиновый (разд. 10.3.5). Эти изменения структуры не только не ослабили, но даже усилили противомалярийное действие вещества. Полученная молекула перестала быть субстратом для метаболизи- рующих ферментов, а физико-химические свойства, определяющие биологическую активность, были сохранены.
Этот принцип относится не только к замене колец, но и атомов. Замена атома углерода (в группе —СН(ОН)—СН2—) в молекуле октопамина (2.35), нейромедиаторе насекомых, на атом азота (группа —N = CH—) привела к получению серии новых инсектицидов, из которых лучшим был широко используемый хлордимеформ (2.36) (сверхсильный агонист для насекомых). Его инсектицидное действие обусловлено сильными агонистическими свойствами [Evans, Gee, 1980].
На примере активных аналогов антигипертензивного препарата каптоприла (9.50) видно, как широко можно варьировать структуру молекулы, не изменяя при этом стереохими- ческие свойства.
Для проявления активности необходимо образование водородной связи между карбонильной группой вещества и рецептором. При этом неважно, входит ли эта группа —С=О в состав амида, эфира или же является кетогруппой. Ее можно даже заменить на сульфаниламидную группу [Condon et al., 1982].
Инсектицидные свойства ДДТ (2.37) также не меняются, если пять атомов хлора в молекуле заменить на метильные или метокси-группы [1,1-дианизилнеопентан (2.38)] [Brown, Rogers, 1950].
Что же мы имеем в виду, говоря о связи структура—активность? Под словом структура мы понимаем строение молекулы вещества, определяющее все его физические и химические свойства (как вытекающие из химической формулы, так и определяемые экспериментально); под активностью подразумевается взаимодействие лекарственного вещества с рецептором. Однако при этом следует помнить, что это взаимодействие связано с наблюдаемым физиологическим эффектом длинной цепью событий. Поэтому о влиянии строения вещества на его действие уместно говорить только тогда, когда рассматривается действие на рецептор.
Можно и нужно уметь предсказывать свойства вещества по его структурной формуле. Химическая формула дает богатейшую информацию о химических и физических свойствах вещества. Так, из формулы фенола следует, что он является слабой кислотой с рКа около 10; вычитание а-константы Гаммета для данного заместителя (разд. 17.2) из значения рКа фенола дает величину кислотности такого замещенного фенола. Электрофильное замещение в молекуле фенола идет в более электроотрицательные! положения 2, 4 и 6. Гидроксильная группа может быть превращена в эфирную или сложноэфирную группу. О протекании аналогичных реакций в замещенных фенолах также можно судить по знаку и величине а-констант Гаммета для этих заместителей: реакция затрудняется электроно-
акцепторными и облегчается электронодонорными заместителями.
Нуклеофильное замещение и реакции присоединения не свойственны фенолу; восстанавливается он с трудом, а окисляется с образованием хинонов и продуктов самоконденсации. Сильные электроноакцепторные заместители (—CN, —NO2, —CONH2) облегчают нуклеофильное замещение, реакции присоединения и восстановления, но затрудняют окисление. Распределение фенола между водой и липидным растворителем можно приблизительно рассчитать по л-константам заместителей по методам Хэнша и Реккера (разд. 17.1).Точно так же по формуле пиридина можно сказать, что он является слабым основанием с рКа около 5; основность замещенных пиридинов можно быстро рассчитать по методу Perrin, Dempsey, Serjeant (1981). Положения 2, 4 и 6 электронодефицитны, поэтому туда будет направлено нуклеофильное замещение; реакции присоединения идут только по атому азота; в электрофильные реакции пиридин практически не вступает; восстанавливается лишь в жестких условиях и практически не окисляется.
Правила прочтения этой информации по структурной формуле различных гетероциклов запомнить нетрудно [Albert, 1968].
Рекомендации, могущие помочь в поиске физических и биологических свойств по химическим названиям в книгах и банках данных, см. в разд. 17.4, о химии лекарственных веществ — в руководствах Doerge (1982) и Wolff (1981).