8.0.2. Связи, образующиеся за счет электростатических взаимодействий
Связи, образованные электростатическими силами, играю* важную роль при взаимодействии лекарственных веществ'с рецепторами, точно так же, как при реакциях субстратов с фёр- ментами.
Это объясняется тем, что в подобных взаимодействиях участвуют силы с большим радиусом действия, которые начинают действовать уже на большом расстоянии между взаимодействующими атомами. Таким свойством обладает только этот тип связей. Их другая характерная особенность — легкость обмена ионов. В биологических средах, содержащих много конкурирующих ионов, продолжительность существования таких связей может составлять 10~5 с именно вследствие ионного обмена. Тем не менее электростатическая связь между лекарственным веществом и рецептором может существовать в течение длительного периода времени, особенно если расстояние между ними способствует образованию еще и короткодействующих связей, таких как водородные и ван-дер-ваальсовы.Наиболее часто электростатические связи образуются между ионами (отсюда и их название «ионные» или «солеобразую- щие»). Кроме того, они могут существовать и между ионом и диполем или между двумя диполями. Все они образуются за счет чисто электростатических сил. Энергия ионной связи составляет примерно 20 КДж/моль, причем ее прочность уменьшается обратно пропорционально квадрату расстояния между разноименными зарядами. Типичный пример соединений с ионной связью — хлорид натрия (Na+Cl~). В водном растворе ион может двигаться почти свободно в поле действия своего противоиона, другими словами, ионная связь не имеет строгой направленности в пространстве.
Простейшим примером стабилизации ионной связи за счет- образования другого типа связи могут служить катионы всех аминов (за исключением четвертичных ионов аммония), образующие с анионами карбоновых кислот одновременно и ионные^ и водородные связи, как в случае (8.3), где анион представлен в мезомерной форме (т.
е. с делокализованным зарядом). Считают, что в этих солях, образованных с помощью водородных связей, энергия связи составляет 40 КДж/моль. Амидины образуют- более прочно связанные соли (8.4). Кроме того, две молекулы могут быть связаны друг с другом ионными силами в одной точке и ван-дер-ваальсовыми — в другой, как при интеркалирова-. пии 9-аминоакридина в ДНК (разд. 10.3.2), что значительно по-, вышает прочность связи.
Стабилизацию ионных пар (т. е. пар противоположно заря-, женных ионов) за счет короткодействующих сил можно нагляд-, но проиллюстрировать с помощью аналитического метода экстракции ионов. Например, пикриновая кислота (8.5) в водном растворе легко определяется титрованием водным раствором метиленового синего (8.6) в присутствии хлороформа. Ни метиленовый синий (хлорид сильного основания), ни пикриновая кислота почти не растворяются в хлороформе, тогда как пикрат метиленового синего растворяется в нем хорошо. Концом реакции считают появление слабого, не исчезающего синего окрашивания в водной фазе [Bolliger, 1939]. Обычно свойства соли не отличаются от свойств составляющих ее ионов. Однако в тех случаях, когда два плоских иона контактируют большой поверхностью, например, такие ионы как (8.5) и (8.6), возникающая между ними связь (ионная+вторичные) оказывается столь прочной, что ионы теряют окружающие их обычно молекулы гидратационной воды, и соль становится жирорастворимой. Аналогичным образом катионные органические вещества типа акрихина (6.10) можно определять в присутствии не смешивающегося с водой растворителя, используя окрашенные сульфокислоты,- например метиленовый оранжевый (8.7) [Brodie et al., 1945Ji или бромтимоловый синий. Подобная экстракция ионов может служить моделью процессов адсорбции катионов лекарственного- вещества рецепторами и проникновения молекул лекарственных веществ через полупроницаемые мембраны с помощью носите-і лей (разд.
3.2).
Ион-дипольную связь легко представить себе, если вспомнить, что многие неионизированные вещества имеют очень большие дипольные моменты, и поэтому некоторые из состав-: ляющих их атомов несут частичный положительный, а другие—^ частичный отрицательный заряды (см. разд. 17.2 о классифика^ ции заместителей по заряду). Такие молекулы могут притягн^ ваться ионами и образовывать с ними связь (с частью молекулы! обладающей частичным зарядом, противоположным по знаКд заряду иона). Такие связи несколько слабее, чем чисто ионный связи. Самым общеизвестным примером ион-дипольной связав можно считать присоединение молекул воды ко всем ионаЦ {в водных растворах), за счет чего возникают гидратированные ионы, резко отличающиеся по своим свойствам от негидратиро- ванных ионов в кристаллах.
Родственное антибактериальным сульфаниламидам соединение диафенилсульфон (9.17) наиболее широко используется при лечении проказы. Показано, что соответствующий фермент (дигидрофолатсинтетазу) лучше ингибируют анионы сульфадиази- нов и большинства антибактериальных сульфаниламидов. Диафенилсульфон тем не менее не ионизируется, а образует ион-дипольную связь с ферментом. Благодаря этому он обладает минимальным количеством побочных эффектов и может применяться в течение длительного времени, что необходимо при лечении проказы.
Наконец, существуют относительно слабые диполь-дипольные связи, энергия которых обратно пропорциональна третьей степени расстояния между взаимодействующими частицами. В модели АХЭ, предложенной Вильсоном и Бергманном (рис. 12.3, том 2), показано, что диполь-дипольная связь образуется между атомом азота с двойной связью имидазольного цикла (в ферменте) и частично положительно заряженным атомом углерода сложноэфирной группы АХ.