4.0.3. Лекарственные вещества, взаимодействующие с ДНК
Среди ряда веществ — ингибиторов расплетения ДНК, останавливающих как ее репликацию, так и транскрипцию — наиболее избирательными, видимо, являются интеркалирующие агенты (разд.
2.2 и 10.3). Эти вещества вклиниваются между плоскостями пар азотистых оснований ДНК и удерживаются ван- дер-ваальсовыми силами. Дополнительная стабилизация такого комплекса обеспечивается образованием сильных ионных связей с фосфатными группами остова ДНК [Lerman, 1961]. К типичным представителям класса интеркаляторов можно отнести противоопухолевые препараты амсакрин, эллиптицин, антрамицин, актиномицин D (дактиномицин, см. разд. 4.0.6), дауноруби- цин и доксорубицин (адриамицин) (см. разд. 4.0.5); противомалярийные препараты акрихин и хингамин, а также лекарственные средства для лечения трипаносомоза этидиум и хинапира- мин. Подробнее об интеркаляторах см. разд. 10.3.2.Менее избирательно действует хлорметан (эмбихин) (4.25). Этот первый представитель класса азотистых ипритов был и первым, вошедшим в клиническую практику [Gilman, Phillips, 1946; Goodman et al., 1946]. Химические свойства ипритов позволяют им связывать цепи ДНК по остаткам гуанина [Goldac- ге, Loveless, Ross, 1949; Lawley, Brokes, 1967]. В целом избира-
тельность этих агентов не очень велика. Наиболее широко применяется циклофосфан (3.38), имеющий самый высокий терапевтический индекс.
Митомицин (4.26), называвшийся ранее митомицином С — производное пирролизидина, содержащее сконденсированные с пирролизидином азиридиновый и бензохиноновый циклы. Предполагают, что раковые клетки, находящиеся в состоянии сильной гипоксии, восстанавливают хинон, и образовавшийся продукт может сшивать две цепи ДНК [Kennedy, Rockwell, Sarto- relli, 1980]. Митомицин обладает низкой избирательностью, являясь мутагеном у человека и канцерогеном у мышей, и применяется для паллиативного лечения карциномы желудка в конечной стадии [Crooke, Brandner, 1976].
Цисплатин (11.48), цис-диаминодихлорплатина (II), используемый для лечения солидных опухолей, предположительно сшивает два гуаниновых основания из противоположных цепей ДНК (разд. 11.10).