Острый респираторный дистресс-синдром
В заболеваниях легких деструктивная функция гранулоцитов и АКМ ярко проявляется при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС), или шоковом легком. ОРДС был впервые описан в конце Второй мировой войны, когда врачи, работающие в военных госпиталях, пришли к общему заключению, что одной из главных причин смерти после ранений и травм является развитие геморрагического отека легких — «влажное легкое».
Отек легкого развивался через 2-3 суток после перенесенного шока или ранения. Последующее изучение данного явления показало, что развитие ОРДС связано не только с боевыми травмами, но также часто встречается в мирное время при массивных кровопотерях, сепсисе, интоксикациях, обширном повреждении мягких тканей, геморрагическом и травматическом шоке, тяжелых формах панкреатита и перитонита, переливаниях крови, поражении ионизирующей радиацией [71, 367]. Среди причин послеоперационной смертности ОРДС занимает ведущее место. Кроме того, на ОРДС приходится 20 % смертности в неонатальный период (умирает 1 % родившихся детей) [1461].Основным клиническим признаком развития ОРДС является резидентная к кислородной терапии гипоксемия. В ее основе лежит повреждение эндотелия сосудов легких, что вызывает увеличение проницаемости капиллярной стенки, это, в свою очередь, приводит к поступлению в интерстициальное пространство плазмы (в случаях сильных повреждений — и эритроцитов) и формированию отека. Одновременно с интерстициальным отеком происходит повреждение эпителиальных клеток внутриальвеолярной выстилки. Деструкции в наибольшей степени подвержены пневмоциты I типа, что повышает проницаемость альвеолярной стенки для воды, и жидкость из интерстициального пространства начинает заполнять альвеолы. Деструкция эпителиоцитов может быть обусловлена действием повреждающих эндотелий сосудов факторов или же быть результатом развитием интерстициального отека, приводящего к нарушению обмена веществ.
В результате этих деструктивных изменений усиливается внутрилегочное шунтирование крови: часть крови, проходя через капилляры, не получает кислорода и, оставаясь фактически венозной, смешивается с артериальной кровью, что в конечном итоге приводит к развитию артериальной гипоксемии (рис. 25).Особенностью развития ОРДС при тяжелых травмах, сепсисе, кровопотерях является высокая смертность, которая по данным разных авторов составляет от 50 до 90 % [71]. Это объясняется сложностью терапии данных состояний. Несмотря на развитие тканевой гипоксии проведение кислородотерапии (дыхание газовой смесью с повы-
Рис. 25. Механизмы развития артериальной гипоксемии при ОРДС
шенным содержанием кислорода) дает слабый эффект и, более того, может усиливать повреждение легких; длительное дыхание газовой смесью с содержанием кислорода более 50 % (давление 46,7 кПа или 350 мм рт. ст.) приводит у людей и животных к отечным повреждениям легких, во многом аналогичным ОРДС. Экспериментальные исследования показывают, что у обезьян отек легких развивается через 5—7 дней нахождения в атмосфере 100 % кислорода, взрослые крысы в таких условиях живут не более 4 суток. Такое сходство повреждающего действия гипероксии и факторов, ответственных за развитие ОРДС, косвенно свидетельствует в пользу единого свободнорадикального механизма повреждения эндотелия сосудов и эпителия в легких.
Гранулоциты играют ключевую роль в развитии ОРДС [71, 1101, 1735]. При патоморфологических исследованиях в капиллярах поврежденных легких обнаруживаются микротромбы и агрегированные гранулоциты. В артериолах также обнаруживаются смешанные тромбы и скопления гранулоцитов, при этом часто не выявляется признаков бактериального инфицирования [71]. В бронхоальвеолярном лаваже также повышается содержание гранулоцитов: так, если в норме у здоровых людей количество полиморфноядерных лейкоцитов в лаваже не превышает 4 %, то у больных с ОРДС оно возрастает до 90 % [1735].
Секвестрация гранулоцитов в легкие настолько интенсивна, что сопровождается временным снижением их содержания в крови. Анализ функциональной активности циркулирующих в крови полиморфноядерных лейкоцитов показывает, что они находятся в активированном состоянии: так, у них наблюдается 3—7-кратное усиление метаболической активности, определяемой по хемилюминесценции с люминолом и люцигенином (как в цельной крови, так и у выделенных клеток) [568, 1595]; при этом хемилюминесцентный ответ клеток у людей с ОРДС и риском развития ОРДС на стимуляцию форболмиристатацетатом повышен, при стимуляции хемотаксическим пептидом не отличается от нормы, а при стимуляции зимозаном снижен [1595]. В сыворотке наблюдается активация системы комплемента [710] и снижение уровня опсонинов [568, 974], что, по-видимому, способствует активации гранулоцитов, их адгезии к эндотелию и секвестрации в легкие при ОРДС. Агрегированные тромбоциты продуцируют арахидоновую кислоту и тромбоксан A2, способствующие адгезии лейкоцитов, а также выделяют тромбоцитарный фактор роста, усиливающий продукцию АКМ [1443]. В экспериментальных исследованиях было показано, что снижение адгезивных свойств нейтрофилов без изменения уровня генерации ими АКМ способствовало уменьшению поражения легких при индуцированном сепсисе у свиней [1767].Миграция гранулоцитов в легкие и их активация сопровождается дегрануляцией, высвобождением МПО, эластазы и других лизосомальных ферментов, усилением продукции АКМ, что приводит к повреждению эндотелия сосудов и эпителия альвеол и бронхов [711, 1622]. У больных с ОРДС повышается генерация АКМ и хемилюминесценция альвеолярных нейтрофилов и эозинофилов [1030]; в лаваже выявляется высокий уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8) [461]. Анализ окислительных повреждений в белках бронхоальвеолярной жидкости у больных ОРДС выявляет их значительное увеличение: так, содержание хлортирозиновых остатков у больных с ОРДС достигает 4,8 нмоль/мг белка, что значительно больше, чем у здоровых людей (0,3 нмоль/мг белка) [967].
В крови больных повышено содержание ксантиноксидазы, участие которой наряду с нейтрофилами в повреждении легких показано в экспериментальных исследованиях с активацией системы комплемента фактором яда кобры [1629]. Отек легкого сопровождается гипоксией, усилением образования гипоксантина и ксантина и переходом ксантиндегидрогеназы в оксидазную форму и, как следствие, повышением продукции О2.У новорожденных развитие ОРДС связывается с недостатком сурфактанта [71]. Другой причиной может быть дефицит меди, который развивается при молочной диете или парентеральном питании. Дефицит меди приводит к снижению активности церулоплазмина, Си,/п-СОД и других медьсодержащих ферментов, в частности синтезирующего эластин фермента [1357, 1461], что приводит к повышенной чувствительности легких в неонатальный период к токсическому действию кислорода.
В сыворотке больных ОРДС, вызванном сепсисом, повышена активность каталазы (в среднем в 2,5 раза по сравнению с больными без ОРДС), а также повышена концентрация Mn-СОД (в среднем в 5 раз), в то время как содержание ГПО изменялось незначительно [999]. Эти изменения связываются с индукцией синтеза антиоксидантных ферментов в результате действия АКМ и цитокинов, а также их усиленным высвобождением при деструкции клеток эндотелия сосудов. Так как у больных с сепсисом увеличение в сыворотке Мп-СОД, каталазы и лактатдегидрогеназы предшествовало развитию ОРДС, то предложено использовать определение активности данных ферментов для прогноза развития ОРДС в клинических условиях [999].
Для легочной циркуляции, как и для венозных сосудов, характерна сравнительно низкая активность NO-синтазы [1166]. При хронических обструктивных заболеваниях легких выявлено снижение синтеза NO· и нарушение эндотелийзависимой регуляции тонуса сосудов [549]. В легких NO· участвует также в регуляции тонуса бронхов, воздействуя на клетки гладкомышечной ткани. В этом случае основным источником NO· являются так называемые неадренергические нехолинергические нервы [290, 318]. При бронхоспазмах, легочной гипертензии, усиленных инфильтративных процессах, сопровождающих бронхиальную астму, ОРДС, обструктивные бронхиты, пневмонии, получен положительный клинический эффект применения ингаляций низких концентраций оксида азота [345, 651, 1300, 1431], в результате которых снимался спазм бронхов, усиливался кровоток и снижалась миграция гранулоцитов в легкие [1305]. У больных ОРДС экзогенные NO-радикалы снижали метаболическую активность гранулоцитов и высвобождение провоспалительных цитокинов [461]. Необходимо отметить, что газообразный NO· — высокореакционное соединение, доставляющее немало хлопот экологам, так как является одним из наиболее токсичных компонентов выброса двигателей автомобилей в результате неполного сгорания топлива, поэтому клиническое применение ингаляций NO· может быть целесообразным только в острых, экстренных случаях.