Оксид азота
Установлено, что NO· играет роль не только в стресс-реакции, но и может быть вовлечен в механизмы специфического повреждения. В зависимости от природы действующего фактора эти повреждения могут быть обусловлены либо гипо-, либо гиперпродукцией NO·.
Так, например, гипопродукция NO· может возникать под действием высоких концентраций глюкозы [134], ЛНП и ишемии [724], что приводит к повышению тонуса сосудов, свертываемости крови и снижению иммунитета и, таким образом, вносит вклад в развитие сахарного диабета, гипертензии, тромбозов, ишемической болезни сердца, инфекционных заболеваний и опухолевого роста [135, 152, 153].Проведено большое количество исследований по изучению роли NO· при различных заболеваниях глаз, таких как диабетическая ретинопатия, тромбоз вен сетчатки, глаукома и др. [552, 551]. Обнаружение оксида азота в различных тканях глаза и получение доказательств его роли как универсального мессенджера, а также как нейротрансмиттера в фоторецепторах сетчатки и как основного регулятора ретинального и хорионального кровотока повлекло за собой появление работ, посвященных изучению его роли в патогенезе целого ряда заболеваний глаз. Об участии NO· в развитии диабетической ретинопатии существуют противоречивые данные. Однако, суммируя имеющиеся представления, можно представить примерную схему следующим образом: активация синтеза NO· наблюдается наряду с повышением интенсивности свободнорадикальных процессов, вырабатываясь в больших количествах, он реагирует с O2, образуя пероксинитрит, который повреждает клеточные структуры. Снижение уровня свободного оксида азота приводит к вазоспазму, выработке вазоконстрикторных факторов [10, 11, 551]. Процесс гипоксии и ишемии тканей, возникающий при сахарном диабете, является ключевым моментом в развитии его осложнений. Считается, что именно ишемия сетчатки занимает центральное место в патогенезе этого заболевания.
Использование в эксперименте ингибиторов NO· (в том числе аминогуанидина) на ранних стадиях развития диабетической ретинопатии приводило к блокаде накопления конечных продуктов гликозилирования, восстановлению количества перицитов в стенке капилляров [13, 489, 1156].Активация синтеза оксида азота на ранних стадиях диабетической ретинопатии может приводить к усилению кровотока в сосудах сетчатки [10]. Однако при длительном течении заболевания происходит истощение синтеза NO· и нарушение NO-зависимых процессов. Было показано, что при прогрессировании заболевания происходит резкое
снижение кровотока в сосудах сетчатки [551]. Таким образом, необходимо помнить, что на разных стадиях диабетической ретинопатии синтез NO· меняется, что определяет сложные патофизиологические механизмы, происходящие при сахарном диабете. NO· может играть как положительную, так и отрицательную роль, в зависимости от его количества и стадии процесса.
На основании обобщения данных литературы можно прийти к выводу, что NO· играет важную роль в патогенезе таких сосудистых заболеваний глаз, как диабетическая ретинопатия, особенно важной является его ключевая роль при ишемии сетчатки, что провоцирует развитие процессов неоваскуляризации и пролиферации. Начальные стадии гипоксии/ишемии сетчатки сопровождаются повышенным синтезом оксида азота и усилением свободнорадикальных процессов. Прогрессирование гипоксии и состояние хронической ишемии приводит к истощению субстрата NO· L-аргинина и снижению синтеза NO· [1432]. В этой ситуации оксид азота не реализует свои регулирующие функции на клетки эндотелия, тромбоциты, макрофаги, что приводит к снижению кровотока, нарушению клеточного дыхания, ухудшению реологических свойств крови, функции макрофагов и изменению целого ряда процессов. Применение антиоксидантов повышает уровень свободного NO· в тканях за счет удаления O2 и ОН· [1432].
Интенсификация процессов свободнорадикального окисления способствует разобщению эндотелиальной NO-синтазы (eNOS, NOS1) посредством воздействия на ее кофакторы: окисления тетрагидробиоптерина и уменьшения содержания NADPH (за счет активации метаболизма глюкозы по полиоловому пути, см. рис. 19), в результате чего электроны переносятся на молекулярный кислород с образованием O2, а генерация NO· снижается (рис. 21); дефицит NO· приводит к эндотелиальной дисфункции,
Рис. 21. Работа сопряженной eNOS (А) и разобщенной в результате характерной для диабета активации окислительного стресса (Б) [453]
1 111 г
которая усугубляется нарастающим окислительным стрессом за счет гиперпродукции O2 и пероксинитрита [453].