Химиотерапия первичного рака печени

В последнее время в связи с быстрым развитием химиотерапии, воззрения на возможности консервативного лечения рака печени несколько изменились. За последние 10 лет в арсенале врачей-онко­логов появились новые препараты и методики, позволяющие воз­действовать на опухолевый процесс в печени, увеличивая продолжитель­ность и улучшая качество жизни этого крайне тяжелого контингента больных.

Литература, посвященная химиотерапии первичного рака пече­ни, достаточно обширна. Онкологи единодушно считают, что подав­ляющее большинство химиотерапевтических препаратов малоэффек­тивно при лечении первичных опухолей печени.

Рис.10	Рис.11	Рис.12
Рис.13	Рис.14	Рис.15

По данным онкологического научного Центра эффективность системной химиотерапии не превышает 28% при про­должительности жизни не более 7 месяцев. Причины неэффективнос­ти системной химиотерапии опухолевых поражений печени доволь­но разнообразны, это:

а) недостаточная эффективность монохимиотерапии при относи­тельно удовлетворительной переносимости ее больными и сравнительно невысокой токсичности;

б) высокая токсичность полихимиотерапии, лимитирующая возмож­ность использования достаточно высоких доз цитостатиков для достижения объективно регистрируемого противоопухолевого эффекта;

в) невозможность обеспечения избирательного накопления химиопрепаратов в опухолевом очаге и минимального резорбтивного действия, при этом выраженность токсических реакций сущест­венно превосходит противоопухолевый эффект.

Эффективность апробированных схем противоопухолевого лекар­ственного лечения часто зависит от индивидуальной реакции организма пациента на проведенную терапию.

По данным литературы, используя митоксантрон в качестве мо­нохимиотерапии первичного рака печени, отметили регрессию опу­холи у 40% больных. Назначение таких препаратов как актиномицин Д, митомицин С при первичном раке печени не эффективно.

В своих исследованиях японские ученые пы­таются выявить зависимость между чувствительностью первичного рака печени к различным химиопрепаратам и некоторыми клинико-патофизиологическими факторами. В исследование вошло 229 па­циентов с гепатоцеллюлярным и 8 больных с холангиоцеллюлярным раком. Были получены следующие результаты: у больных с гепатоцеллюлярным раком чувст­вительность опухоли к адриамицину составила 34,8%, к митомицину С — 38,2%, к цисплатину — 50,9%. Уровень устойчивости к цитостатикам оказался выше в случаях, когда реакция на наличие вируса гепа­тита С была положительной (62%), в то время как при положительной реакции на вирус гепатита В он составил 50%. При гепатоцеллюлярном раке не выявлено определенной зависимости между чувстви­тельностью к тому или иному препарату и гистологическими особен­ностями опухоли. В то же время прослеживалась корреляция между уровнем резистентности опухоли к исследуемым лекарствам и неко­торыми прогностическими факторами, такими как: опухолевая инва­зия сосудов, внепеченочные метастазы. При холангиоцеллюлярном раке уровень резистентности опухоли ко всем используемым в ис­следовании препаратам составил 77,7%. Следует отметить что воз­раст больных, чувствительных к лечению, а также уровень СА 19‑9 были выше, чем в группе пациентов, не отреагировавших на химио­терапию. Для преодоления резистентности опухоли к лекарственно­му лечению необходимо выяснить механизм этой устойчивости.

В других исследованиях изучались отдаленные резуль­таты симптоматической терапии у 100 больных гепатоцеллюлярным раком. Средняя продолжительность жизни составила 4 месяца от кли­нической манифестации болезни и 2 месяца от момента начала лече­ния.

Другими исследователями было проведено лечение больных с гепатоцеллюлярным раком при помощи различных противоопухоле­вых препаратов. Результаты исследования приводятся ниже.

Лекарственное лечение больных первичным раком печени с ис­пользованием сарколизина или комбинаций сарколизина с другими препаратами было проведено у 25 пациентов. Общая курсовая доза препарата колебалась от 70 до 300 мг и составила в среднем 174,4 мг. Лекарственное лечение было неэффективным у 8 пациентов, частич­ный эффект и стабилизация опухолевого процесса отмечены у 4 боль­ных, в остальных 6 случаях констатировано прогрессирование забо­левания. Продолжительность жизни пациентов значительно варьировала и колебалась от 1 до 24 месяцев. Средняя продолжительность жизни больных составила 5,8±1,7 месяца.

15 пациентов с первичным раком печени получали 5-фторурацил в виде монохимиотерапии. Суммарные дозы 5-фторурацила при однокурсовом лечении колебались от 1,5 до 6 г (в среднем — 3,37 г). При проведении 2 курсов химиотерапии суммарная доза варьиро­вала от 7 до 11 г, в среднем — 8,93 г. Средняя продолжительность жизни у пациентов всей группы, получивших 5-фторурацил в виде монохимиотерапии, составила 4,8 месяца.

Фторафур в виде монохимиотерапии получили 5 больных первич­ным раком печени. Больные принимали фторафур в капсулах. Сум­марная доза колебалась от 14,6 до 40,5 г, составив в среднем 30,0 г. Продолжительность жизни больных колебалась от 4 до 38 месяцев. Наибольшая продолжительность отмечена у больного, получившего 5 курсов лечения фторафуром с хорошим эффектом. Средняя про­должительность жизни составила 13,4±6,2 месяца.

Сравнительно высокую продолжительность жизни в данной груп­пе больных можно связать с меньшей распространенностью опухо­левого процесса по сравнению с пациентами других групп. В частнос­ти, лишь у одного больного диагностирован асцит, в 4-х же случаях метастазы наблюдались лишь внутри печени.

Полихимиотерапия с включением алкалоидов (винкристина и винбластина) была проведена 12 больным первичным раком печени. У трех пациентов лекарственное лечение было неэффективным, в одном случае зарегистрирован частичный эффект. Прогрессирова­ние опухолевого процесса отмечено у одного больного. Одна паци­ентка, у которой после одного курса химиотерапии был полный эф­фект, прожила 47 месяцев. Если исключить из анализа последний случай, средняя продол­жительность жизни в этой группе больных составила 3,6 месяца с ко­лебаниями от 2 до 9 месяцев.

Химиотерапия с включением в схему лечения адриамицина была проведена у 4 больных. Суммарная доза адриамицина на один курс лечения колебалась от 20 до 100 мг, составив в среднем 48,3 мг. Продолжительность их жизни составила 5 и 7 месяцев.

Митомицин С в режиме монохимиотерапии получили 3 больных. Суммарная доза препарата от 20 до 60 мг на курс (в среднем 47,6 мг). Средняя продолжительность жизни в группе больных, получавших митомицин С, составила 4,5 ± 2,02 месяца.

Полихимиотерапия с цисплатином в качестве основного проти­воопухолевого агента была проведена у 9 больных. Кроме цисплатина больные получали винбластин, адриамицин, блеомицин, 5‑фторурацил, карминомицин. Суммарная доза на 1 курс для цисплатины варьировала от 60 до 185 мг и составила в среднем 102,9 мг. Продолжительность жизни колебалась от 5 до 34 месяцев; сред­няя продолжительность жизни составила для больных с гепатоцеллюлярной формой первичного рака 18,2 месяца, а при холангиоцеллюлярном раке — 5 месяцев. В целом по данной группе больных средняя продолжительность жизни составила 15,3±3,0 месяца.

Лекарственное лечение с использованием карминомицина как основного противоопухолевого агента было проведено 20 больным. Суммарная доза препарата от 20 до 51 мг. В одном случае карми­номицин вводили через пупочную вену, — лечение было неэффектив­ным (больной прожил 5 месяцев). При системном введении препара­та лечение также оказалось неэффективным; продолжительность жизни составила 7 месяцев.

¨ По данным литературы адъювантная химиотерапия при пер­вичном раке печени уменьшает риск возникновения рецидива забо­левания и увеличивает продолжительность жизни больных. Ученые наблюдали группу больных гепатоцеллюлярным раком (49 человек), которым было произведено хирургическое лечение в период с 1992 по 1995 годы. Пациенты были разделены на 2 группы:

¨ впервой группе проводилась адъювантная химиотерапия, вторая группа — контрольная. 24 пациента первой группы получили по 7 курсов химиотерапии по следующей схеме: эпирубицин (20мг/м2) и митомицин (5мг) внутривенно ежемесячно. Лечение было начато спустя 5—6 недель после операции;

¨ пациенты второй группы лекарственного лечения не получали. В результате в течение 39 месяцев возник рецидив опухоли у 9 боль­ных из первой и у 16 больных из второй группы. 1, 2, 3 и 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 75, 67, 63 и 63% в первой группе и 68, 42, 37, 32% в контрольной группе.

Общая выживаемость в 1, 2, 3, 5 лет в первой группе оказалась: 100, 96, 77, 72% соответственно, и 92, 67, 63, 51% в контрольной группе.

В других исследованиях изучались результаты лечения больных с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой при помощи доксорубицина в сочетании с тамоксифеном или одним тамоксифеном. В исследование включено 32 пациента гепатоцеллюлярным раком, имеющих противопоказания к операции и к химиоэмболизации.

Большие надежды возлагаются в настоящее время на регионар­ную химиотерапию для лечения злокачественных новообразований печени. Одним из первых использовал регионарную химиотерапию при опухолях печени Zurek в 1965 г.

Применяя послеоперационную адъювантную регионарную химиотерапию у пациентов с гепатоцеллюлярным раком было установлено, что безрецидивная выжи­ваемость выше у пациентов, получавших адъювантную регионарную внутриартериальную химиотерапию (цисплатин или 5‑фторурацил, адриамицин и митомицин). 1, 2, 3- летняя выживаемость составила 90,3; 71,3; 71,3% соответственно для пациентов которые получали адъювантную химиотерапию, в то время, как для группы больных, которым было про­ведено только хирургическое лечение выживаемость составила 62,9; 50,3; 26,8% соответственно.

Результаты лечения больных первичным раком печени методом регионарной внутрипеченочной химиотерапии не могут считаться удовлетворительными. Несмотря на достаточно большое число пол­ных регрессий, увеличения продолжительности жизни не наблюдается.

Традиционно используются фторпиримидины. Доза фторурацила колеблется от 3 до 30 мг/кг в день и фтордезоксиуридина от 0,1 до 0,5 мг/кг в день. Инфузия прекращается при регистрации выражен­ной токсичности или прогрессирования болезни.

При лечении больных первичным раком печени часто применя­ются противоопухолевые антибиотики — митомицин С, адриамицин, фарморубицин.

Общая пятилетняя выживаемость при использовании митомицина в болюсном режиме введения составила 4%; 75% больных умира­ют в течение 2—3 лет.

Доксорубицин (адриамицин) вводится в печеночную артерию в различных режимах — 7—30 мг/м2 в течение 3 дней, 60 мг/м2 один раз в 4—6 недель или 75 мг/м2 каждые 2—3 недели. Эффективность лечения не превышает 30% с продолжительностью жизни до 20 ме­сяцев у единичных больных.

Надежда на то, что применение высоких доз антрациклиновых антибиотиков приведет к повышению эффективности лечения у не­операбельных больных не оправдалась. Основываясь на литературных данных, лечение методом артериальной инфузии адриамицина в дозе 100—150 мг/м2 с изоляцией печеночных вен, несмотря на 60% непосредственный противоопухолевый эффект, увеличения продолжительности жизни не отмечено.

Было показано, что эффективность регионарной инфузии цитостатиков значительно превосходит эффективность сис­темной терапии идентичными препаратами при первичных злокачест­венных новообразованиях печени (регрессии опухолей: 23,2% против 0, продолжительность жизни 13,2 против 5,4 месяцев, Р20 мг/мл, у 14 из них после лечения АФП уменьшился на 75% и более. Медиана выживае­мости составила 2,3 года. Единственным побочным эффектом ока­залась преходящая миелосупрессия.

Ведется поиск эффективных химиопрепаратов, а также разработ­ка и совершенствование методов их целенаправленной доставки для селективного воздействия на опухоль. Одним из последних достиже­ний в этой области стало создание российскими учеными комплекса доксорубицин-эстрон, а также идея применения ковалентного комп­лекса доксорубицин-эстрон совместно с фетальным альфафетопротеином человека.

Было доказано, что у 60—70% больных первичным раком печени АФП отсутствует вообще или концентрация его крайне низка. В связи с этим попытки использования ракового эндо­генного АФП в качестве средства доставки цитостатиков в опухолевые клетки не увенчались успехом. Кроме того, фетальный альфафетопротеин является идеальным транспортным белком по следующим причинам: из-за низкой вероятности первичной и вторичной иммун­ной реакции организма на АФП, из-за низкой вероят­ности иммуносупресивного действия АФП в используемых дозах.

Было показано, что АФП обладает апоптотическим эффектом, т.е. способен вызывать апоптоз опухолевых клеток, имеющих рецепторы к этому белку. Нормальные клетки взрослого организма резистентны к подобному воздействию АФП. Авторы показали, что в концентрациях