Патогенез

За последние десять лет, благодаря интенсивному развитию иммунологии, клеточной и молекулярной биологии, был сделан большой прогресс в изучении и понимании патогенеза ХГН.

Иммуновоспалительный процесс в почках при ХГН в целом аналогичен патогенезу при ОГН.

Типичные проявления воспалительной реакции клубочков на иммунное повреждение - пролиферация (гиперклеточность) и расширение мезангиального матрикса. Гиперклеточность – общая черта многих форм гломерулярного воспаления, следствие инфильтрации клубочков циркулирую­щими мононуклеарными и нейтрофильными лейкоцитами, являющимися причиной повреждения, и усиленной пролиферации собственных мезангиальных, эпителиальных и эндотелиальных клеток клубочка. Многие из факторов роста стимулируют отдельные популяции гломерулярных и тубулярных клеток к синтезу компонентов внеклеточного матрикса, что приводит к его накоплению.

Прогрессирование ХГН после воздействия различных начальных факторов (индукции) определяется достаточно стереотипными процессами, постепенно ведущими к склерозу: пролиферацией мезангиальных клеток, накоплением мезангиального матрикса, поражением сосудистой стенки, в первую очередь эндотелия и базальной мембраны капилляров, а также вовлечением канальцев и интерстициальной ткани. В этих процессах принимают участие иммунные (1-3) и неиммунные (4-11) механизмы:

1. Персистирование этиологического фактора. Это приводит к постоянному поступлению антигена (АГ). Особенно наглядно проявляется этот механизм при вторичном ГН (длительная ремиссия ГН при удалении пораженного клапана или массивная антибактериальная терапия при инфекционном эндокардите, паранеопластического нефрита при удалении опухоли и т.д.). К сожалению, этот фактор встречается лишь у 1 из 10 больных с первичным ХГН.

2. Недостаточность (неэффективность) системного и местного фагоцитоза. Способствует персистированию отложений ИК в почках и прогрессированию клубочкового повреждения, с развитием местного хронического воспаления. По мере нарастания активности нефрита – ухудшается способность циркулирующих клеток к фагоцитозу.

3. Особенности иммунного ответа (сила и характер). Т-лимфоциты, сенсибилизированные к АГ, локализованному в клубочке (компоненты БМ или АГ в составе ИК) привлекают в клубочек циркулирующие клетки воспаления и активируют их.

Различия между заживлением с восстановлением нормальной структуры и функции и развитием фиброза ткани являются следствием нарушения локального баланса между эндокринными, паракринными и аутокринными факторами, которые регулируют пролиферацию и синтетическую функцию фибробластов. Особую роль в этом процессе играют такие факторы роста, как ТФР-b (трансформирующий фактор роста бета), тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, а также ангиотензин II, более известный по его гемодинамическим эффектам.

Хотя ангиотензин II более известен как фактор, влияющий на сосудистый тонус, в настоящее время выяснено, что он является важным фактором пролиферации гладко-мышечных клеток сосудов и близких к ним мезангиальных клеток почечных клубочков, индукции синтеза ими ТФР-р, тромбоцитарного фактора роста и активации ТФР- b из его латентной формы.

ТФР- b - наиболее важный фиброгенный цитокин, так как он усиливает синтез и подавляет разрушение матрикса, являясь сильным хемоаттрактантом для моноцитов и фибробластов.

4. Внутриклубочковая гипертензия. Вследствие потери функционирующей почечной массы возникает гипертрофия и гиперфункция сохранившихся почечных клубочков. Это сопровождается нарушением внутрипочечной гемодинамики – внутриклубочковой гипертензией и геперфильтрацией, что обеспечивает усиление перфузии уцелевших нефронов. Также происходит активация системы РААС (это приводит к спазму эфферентных артериол и повышению давления в клубочках). Повышение давления внутри клубочков способствует пролиферации мезангиальных клеток и гиперпродукции мезангиального матрикса.

5. Системная артериальная гипертензия. Ведет к сужению просвета приносящей артерии и артериолы, что ведет к уменьшению почечного кровотока. Усугубляет внутриклубочковую гипертензию и ишемию почек, стимулируя фиброгенез.

6. Липидные сдвиги. Происходит увеличение атерогенных фракций холестерина, коэффициента атерогенности; отложение липидов в почечных структурах, увеличение мезангиального матрикса (ЛПНП могут захватываться мезангиоцитами, подвергаться в них окислению и оказывать выраженное токсическое действие на почки).

7. Активация перекисного окисления липидов (ПОЛ). ХГН сопровождается накоплением продуктов ПОЛ как в плазме, так и в мембранах эритроцитов, а также снижением активности антиоксидантных ферментов. Способствует деструкции цитомембран.

8. Коагуляционные механизмы. Локальная внутрисосудистая коагуляция крови с образованием микротромбов в капиллярах клубочков и отложением в них фибрина. Ведущую роль в развитии внутрисосудистой гемокоагуляции играет повреждение эндотелия иммунными комплексами, цитокинами, медиаторами воспаления и т.д. В результате образуются микроагрегаты тромбоцитов, формируются депозиты фибрина, стимулируется синтез соединительной ткани. Некоторые авторы считают этот фактор самым важным критерием неблагоприятного прогноза и прогрессирования ХГН.

9. Стойкая протеинурия. Медиаторы, выделяемые воспалительными клетками, а также образование свободных радикалов при воспалении, увеличивают размер пор БМ клубочка. Это делает БМ проницаемой для макромолекул (в т.ч. белков). Проникая через БМ, они откладываются в мезангии, стимулируя его расширение, пролиферацию мезангиальных клеток и гиперпродукцию мезангиального матрикса. Постоянная черта протеинурических форм нефрита - наличие одновременно с клубочковым и тубулоинтерстициального воспаления. В последние годы установлено, что выраженная и длительная протеинурия действует на интерстиций как внутренний токсин, так как реабсорбция профильтрованных белков активирует эпителий проксимальных канальцев.

Активация тубулярных клеток в ответ на белковую перегрузку приводит к стимуляции генов воспалительных и вазоактивных веществ – провоспалительных цитокинов, МСР-1 и эндотелинов. Эти вещества, синтезируемые в большом количестве, секретируются через базолатеральные отделы тубулярных клеток и, привлекая другие воспалительные клетки, способствуют воспалительной интерстициальной реакции, которая при большинстве форм ГН часто предшествует развитию нефросклероза.

10. Избыточное отложение кальция. Кальций играет важную роль в изменении внутрипочечной и клубочковой гемодинамики, так как определяет ответ гладкомышечных и мезангиальных клеток на вазоконстрикторы и вазодилататоры, регулирует напряжение клубочковой стенки, действуя в основном на уровне афферентной артериолы.

11. Тубулоинтерстициальный склероз. Активированные эпителиальные клетки почечных канальцев продуцируют вещества, способствующие повреждению почечного интерстиция и развитию фиброза (ангиотензин-II, эндотелин, факторы роста фибробластов).

Перечисленные механизмы прогрессирования способствуют развитию длительного воспалительного процесса, текущего волнообразно, с периодами обострений и ремиссий, что приводит в конечном итоге к склерозу, гиалинозу, запустеванию клубочков и развитию ХПН.