Механизмы действия нейролептиков.

Лечебные эффекты ней­ролептиков связывают с их блокирующим влиянием на цереб­ральные нейромедиаторные системы: особенно на дофаминерги-ческую и серотонинергическую и, в меньшей степени, — на нора-дренергическую и холинергическую.

Систематика нейролептиков и клиническая характеристика пре­паратов. С учетом преобладающих лечебных эффектов, различают три группы нейролептиков: 1) нейролептики с преимущественно седативным действием; 2) нейролептики с преобладанием антипси­хотических свойств; 3) нейролептики - корректоры поведения.

Нейролептики. Современная рабочая гипотеза механизма действия нейролептиков предполагает, что в основном они оказывают влияние на дофаминергическую систему. Нейролептики являются антагонистами дофаминовых рецепторов, за счет чего и реализуется их антипсихотический эффект. Однако следствием этого является возникновение ряда неврологических, гормональных, вегетативных и аффективных нарушений.

Механизм действия

Антипсихотическое действие многих нейролептиков связано с блокадой дофаминовых D2 - рецепторов мезолимбической системы. С блокадой этих рецепторов связывают устранение позитивной симптоматики психозов. Некоторые нейролептики блокируют серотониновые 5-НТ2 – рецепторы. С блокадой 5-НТ2 – рецепторов связывают способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных с шизофренией. Седативное действие связывают с блокадой центральных гистаминовых Н1 рецепторов и α – адренорецепторов.Кроме того, многие нейролептики обладают центральным и переферическим адренолитическим действием (вызывают снижение АД, температуры тела и др.), антигистаминным, антисеротониновым, спазмолитическим, умеренным холинолитическим действием, угнетают хеморецепторы триггерной зоны рвотного рефлекса (противорвотное действие).

Психотропные средства оцениваются, прежде всего, по трем основным их характеристикам:

I. Антипсихотическое действие – способность купировать сложные и тяжелые психотические синдромы (бредовые, галлюцинаторные и др.) Наиболее выражено это действие у пиперазновых производных фенотиазина и бутирофенона (кроме метофеназата и дроперидола) Менее выражено у алифатических производных фенотиазина (хлорпромазин, левомепромазин, промазин, алимемазин). А также у хлорпротиксена, тиоридазина и перициазина

II.Изменение функции экстрапирамидной системы – способность провоцировать или подавлять гиперкинезы, другие экстрапирамидные нарушения.

Все нейролептики кроме клозапина, но наиболее выраженное влияние на функцию экстрапирамидной системы оказывают пиперазновые производные фенотиазина (кроме метофеназата) и некоторые бутирофеноны – трифлуоперазин, галоперидол, тиопроперазин, а так же тиаприд

Меньшим влиянием обладают алифатические производные фенотиазина – хлорпромазин, промазин, левомепромазин.

III.Влияние на гипоталамо – гипофисную регуляцию эндокринной системы

При этом могут развиваться ожиренье, задержка жидкости в организме, аменорея и другие изменения.

Другие свойства нейролептиков: Седативное, снотворное действие – наиболее выраженное у алифатических производных фенотиазина – хлорпромазина, левомепромазина, промазина, более мягкое у алимемазина, а так же у хлорпротиксена, перициазина, диксиразина, клозапина, пипотиазина; Стимулирующее, активизирующее действие – у пиперазиновых производных фенотиазина и некоторых бутирофенонов в небольших дозах – метофеназата, трифлуоперазина, перфеназина, галоперидола, а так же тиоридазина, сульпирида; Нормализирующее поведение при психопатических нарушениях – у перициазина, в несколько меньшей степени - у тиоридазина, диксиразина; Антидепрессивное действие в некоторой степени – у перфеназина, метофеназата, сульпирида, левомепромазина, алимемазина, тиоридазина, хлорпротиксена; Транквилизирующее, антиневротическое действие значительно выражено при применении малых доз трифлуоперазина, галоперидола, клозапина, менее но достаточно сильно выражено – у тиоридазина, метофеназата, алимемазина, сульпирида; Вегетотропное, нормализирующее действие при вегетативных дисфункциях оказывает в небольших дозах метофеназат, алимемазин, тиоридазин, сульпирид; Гипотермическое действие – хлорпромазин, левомепромазин, дроперидол, перициазин; Аналгезирующее – левомепромазин; Антиаритмическое – дроперидол, хлорпромазин; Противорвотное действие – наиболее выражено у тиэтилперазина, сульпирида, хлорпромазина, перициазина, в меньшей степени – у левомепромазина, дроперидола, хлорпротиксена, промазина, метофеназата, алимемазина; Противоикотное – хлорпромазин, перфеназин; Противокашлевое – алимемазин; Антигистаминное – алимемазин, прометазин, несколько слабее у левомепромазина, хлорпромазина, метофеназата, хлорпротиксена; Цитопротективное на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки оказывает сульпирид. Основное показание – нервозы с нарушением поведения, в том числе у детей и лиц пожилого возраста.

Применяются, главным образом, при тревожных нервозах с легко выраженным депрессивным синдромом.

В 80—90% случаев нейролептики применяют в психиатрической практике при шизофрении или для купирования маниакального возбуждения.

А так же показаниями к применению нейролептиков являются: Острые и хронические психозы различной этиологии (например, шизоаффективный психоз и шизофрения, органические и интоксикационные психозы, включая делириозные состояния, детские и старческие психозы). Синдромы психомоторного возбуждения (например, психотического, маниакального, тревожного, психопатического). При шизофрении для купирования и профилактики обострений, коррекции негативных (дефицитарных) расстройств, сдерживания темпа прогредиентности. Некоторые обсессивно-компульсивные расстройства. Синдром Туретта и другие гиперкинетические двигательные расстройства (например, хорея Хантингтона, гемибаллизм). Нарушения поведения и сферы влечений при психопатиях и психопатоподобных синдромах, в том числе у детей. Некоторые психосоматические и соматоформные расстройства (например, болевые синдромы, сенесто-ипохондрическая симптоматика). Выраженная бессонница. Неукротимая рвота.

Все препараты этой группы обладают умерено выраженным холинолитическими свойствами, в связи с чем они противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы и других состояниях, при которых опасно применение холинолитиков.

А также: индивидуальная непереносимость;Токсический агранулоцитоз в анамнезе; Порфирия; Паркинсонизм; Феохромоцитома (для бензамидов); Аллергические реакции в анамнезе на нейролептики этой же химической группы;Тяжёлые нарушения функций почек и печени;При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (особенно хлорпромазина внутрь);При склонности к тромбоэмболиям;Заболевания ССС в стадии декомпенсации;Острые лихорадочные состояния;Интоксикация веществами, оказывающими депримирующее действие на ЦНС;Коматозное состояние;Беременность и лактация (особенно производные фенотиазина).

Побочные эффекты

Кратковременное применение нейролептиков в небольших дозах, сопровождается побочными эффектами редко. Однако при повышении доз и длительном применении нейролептиков проявляются нежелательные эффекты, которые могут быть весьма значительными. Наиболее частыми являются нарушения, обусловленные основными свойствами нейролептиков: способностью изменять психический статус, активность экстрапирамидной системы и эндокринно-обменных процессов.

Спектр действия нейролептиков. К препаратам широкого спектра действия относятся аминазин, тизерцин, стелазин, мажептил, галоперидол, триседил, лепонекс. Эти психотропные средства, как видно из рис. 3, с одной стороны, эффективны при полиморфных, генерализованных психопатологических синдромах (галлюцинаторно-параноидные, кататоно-гебефренные и др.), с другой - их применение способствует редукции ряда более изолированных психопатологических расстройств, наблюдающихся чаще всего при малопрогредиентной шизофрении и пограничных состояниях (паранойяльные, идеообсессивные, сенестоипохондрические, деперсонализационные и др.).

К препаратам узкого спектра действия относятся пропазан, терален, этаперазин, неулептил, флюанксол, хлорпротиксен, орап, а также нейролептики пролонгированного действия - модитен-депо, имап (флюшпирилен). Эти препараты эффективны главным образом при менее генерализованных состояниях, определяющихся мономорфными психопатологическими синдромами.