7.0. Фармакодннамнка и химиотерапия
Перед фармакодинамикой стоят по меньшей мере три проб-; лемы, противоположные существующим в химиотерапии. і
Во-первых, фармакодинамические эффекты, как правило,, должны быть обратимы.
Так, если больной находится под действием наркоза, то его нельзя оставить в этом состоянии навсегда. Для химиотерапии, наоборот, наиболее ценны агенты С‘ максимально необратимым действием.Во-вторых, фармакодинамические лекарственные вещества должны вызывать различную по интенсивности ответную реакцию организма. Действительно, для снятия спазмов или подавления избыточной секреторной активности следует применять точную дозу лекарственного вещества, нейтрализующую нежелательные эффекты без утраты соответствующих функций. В противоположность этому для химиотерапевтических средств желателен эффект типа «все или ничего», с точки зрения фар-; макодинамики неприемлемый.
В-третьих, для фармакодинамических исследований трудно получить достаточно большое количество однородного биологического материала для тестирования. Лучше всего начинать с простейшей возможной системы: избирательно токсичного аген-
та и популяции однородных клеток, на которую этот агент воздействует. После того как основные взаимосвязи в этой системе установлены, можно постепенно усложнять условия опыта, вводя дополнительные естественные факторы, для того чтобы в конце концов придти к решению практических задач. Таким образом, следует от опытов с популяциями однородных клеток переходить к опытам на тканях, затем к органам и, наконец, к целым организмам.
Однако уже в самом начале исследователь сталкивается с трудностями, так как получение популяций однородных, неповрежденных и нормально функционирующих клеток часто оказывается практически неосуществимым. Дело осложняется еще и тем, что при исследовании взаимодействий между различными видами клеток в экспериментальных объектах в большинстве случаев содержится высокий процент посторонних клеток, являющихся «местами потерь» (например, в синапсе) (разд, 3.4), что затрудняет достоверную количественную оценку результатов.
Более того, давно установилась традиция начинать исследования на перфузируемых органах или даже на интактных животных.К счастью, время от времени происходят события, которые можно расценивать, как шаг вперед на пути к идеалу, о котором мечтал Кларк — к фармакологии одной клетки. В настоящее время, например, 'можно зарегистрировать ответ одной нервной или мышечной клетки при ионофоретическом подведении лекарственного вещества в межнейрональное пространство [del Castillo, Katz, 1957; Katz, 1966].
В целом фармакодинамические средства менее специфичны, чем химиотерапевтические. Это обусловлено тем, что они могут воздействовать не на один, а на несколько рецепторов в организме, и напротив, разные фармакодинамические средства могут действовать на рецептор одного медиатора, например АХ. Поэтому они часто не могут радикально изменить течение заболевания и способны лишь приостановить или замедлить его развитие, а при длительном лечении возможны побочные эффекты. Казалось бы, химиотерапевтические исследования проще фармакодинамических. Однако при изучении действия химиотерапевтических средств необходимо проводить и фармакодинамические исследования с целью изучения побочного действия этих препаратов.
7.1.