1.0. Что такое избирательность?

Избирательность лекарственного вещества — это его способ­ность воздействовать на клетки только одного определенного типа и не влиять на другие клетки, даже находящиеся в контак­те с первыми.

Используемые в медицине лекарственные вещества подраз­деляются на три группы: агонисты, антагонисты и препараты, применяемые для заместительной терапии. К последним отно­сятся, в основном, витамины, гормоны и неорганические веще­ства, восполняющие недостаток таковых в организме: напбимер, инсулин при диабете, витамин Bi₂ при пернициозных аНемиях, кальций во время беременности. Синтетические агонисты пред­ставляют собой модифицированные молекулы природных ве­ществ, чаще всего гормонов или нейромедиаторов, и отличаются более длительным действием. Относительно небольшие измене­ния в структуре молекул природных веществ приводят к замед­лению высвобождения, выведения или распада агониста, удли­няя время его воздействия (разд. 3.6, 9.4, 12.4, 12.6).

Большинство лекарственных средств относится ко второй -группе — антагонистам — и представляет собой по сути дела ингибиторы природных агонистов. Создание антагонистов — это поиск веществ для борьбы с чужеродными организмами, подав­ления боли или коррекции нарушений биохимических процессов в больном организме.

В химиотерапии целью токсического воздействия является уничтожение вредных клеток и эти два типа клеток могут от­носиться друг к другу как паразит и хозяин. В то же время фармакодииамика ставит перед собой задачу нормализации функционирования вредных клеток, поскольку вредные и по­лезные клетки входят в состав одного организма.

Многие антагонисты ранее ошибочно считались агонистами, настолько поразителен эффект их воздействия на человеческий организм. Так, этанол угнетает некоторые центры торможения в ЦНС, что приводит к неконтролируемому возбуждению. Это послужило основанием для отнесения этанола к стимуляторам (разд. 7.5.1 и 7.6.1), хотя фактически он является ингибитором. Аналогично действует на ЦНС и самый сильный из известных конвульсантов стрихнин.

Прекрасной иллюстрацией избирательной токсичности слу­жит действие общих анестетиков. Эти лекарственные вещества тем ценнее, чем они токсичнее, при условии избирательного дей­ствия на ЦНС и полной обратимости токсического действия. Успех Мортона, применившего в 1846 г. эфир в качестве сред­ства для наркоза, послужил убедительным доказательством су­ществования избирательной токсичности как явления. Сущест­вующие общие анестетики высокотоксичны для ЦНС и только в ничтожной степени — для других тканей, при этом их дейст-

вие исчезает сразу же после прекращения их поступления. Ана­логично проявляется избирательная токсичность местных ане­стетиков, миорелаксантов, антагонистов гистамина и нейроме­диаторов (с той лишь разницей, что действие этих веществ дли­тельнее).

Используемые в медицине агонисты и антагонисты в основ­ном представляют собой синтетические, реже — природные ве­щества с низкой относительной молекулярной массой (ОММ), как правило, менее 500, за исключением вакцин и иммунных сывороток, ОММ которых больше. Природные соединения при­меняют вне тех естественных рамок, в которых они существуют в природе, как это происходит, например, с алкалоидами, и ан­тибиотиками.

В заместительной терапии особое внимание следует уделять дозам вводимых агентов, поскольку природные агонисты в из­быточных количествах могут оказаться чрезвычайно токсичны­ми. Так, избыток кальциферола (витамин D₂) вызывает рвоту, шелушение кожи и патологические изменения в печени. Извест­ны случаи гибели детей даже от малых доз сульфата железа. Небольшой избыток тиреоидных гормонов вызывает мышечный тремор, а в результате введения адреналина (например, перед удалением зуба) возникают явления тахикардии. Токсические компоненты могут входить даже в продукты питания. Многове­ковой опыт, пробы и ошибки научили нас исключать из употреб­ления остротоксичные виды продуктов. Однако порой токсиче­ский эффект мал и не столь очевиден и проявляется только при постоянном употреблении определенных продуктов в пищу, что заставляет исключать их из диеты. Хронические отравления мо­гут вызывать гойтрогены кочанной и цветной капусты и судо­рожные алкалоиды бататов; пигмент ликопен, содержащийся в помидорах, повреждает печень; белок яиц вызывает истоще­ние запасов биотина, фитиновая кислота в овсянке — деприва­цию кальция. (О токсических компонентах, входящих в продук­ты питания, см. National Academy of Science, 1973.)

Для борьбы с вредными организмами, помимо избирательно токсичных агентов, используют и биологические методы, напри­мер выведение полезных видов с целью создания более устой­чивой к заболеваниям формы или поиск паразитов, специфиче­ски поражающих вредные виды. Так жуками Castoblastis в Австралии в 1930 г.

и бактерии Bacillus popilliae. Оба этих вида оказались (Совер­шенно безвредными для всех других представителей флбры и фауны. Для защиты деревьев от непарного шелкопряда в США применяют споры Bacillus thuringiensis; эти же самые бактерии изучаются экспертами ВОЗ с точки зрения возможного исполь­зования их для уничтожения комаров и мошек, переносчиков малярии и онхоцеркоза. Прекрасные результаты в борьбе с ко­марами дает также разведение пород рыб, поедающих личинки этих насекомых в стоячей воде (например, Gambusia) [WHO, 1971].

Резкое уменьшение поголовья кроликов в Австралии (1950) и Франции (1952) в результате заражения их вирусами миксо- матоза — впечатляющий пример целенаправленного использова­ния вирусов для биологического контроля. Однако применение вирусов в указанных целях небезопасно, так как связано с рис­ком появления злокачественных генов в хромосомах не только животных, но и человека.

Особый метод биологической борьбы, воздействующий толь­ко на один вид живых организмов, — генетический метод, обыч­но заключающийся в стерилизации самцов или самок данной популяции насекомых, что приводит к резкому сокращению ее численности. Стерилизация проводится рентгеновским облуче­нием или обработкой химическими веществами, избирательно подавляющими сперматогенез: как, например, тепа [трис-(ази- ридин-1-ил)фосфиноксид]. Например, для уничтожения личинок мясной мухи, одного из наиболее серьезных паразитов домашне­го скота, была проведена стерилизация самцов. Направленный только на один вид живых организмов генетический метод безо­пасен для всех других видов, в то время как применение обыч­ных биологических методов сопряжено с некоторой долей риска возможного воздействия на полезные виды.

Наиболее успешные результаты получают при использова­нии биологических методов в сочетании с избирательными ток­сическими агентами. Примером такого комбинированного под­хода может служить борьба с трипаносомами, возбудителями сонной болезни. Переносчиком этих паразитов является муха цеце. Поэтому в джунглях Африки районы ее обитания сначала обрабатывают дефолиантами, а затем на не защищенных лист­вой участках муху цеце уничтожают фосфорорганическими ин­сектицидами. Уничтожение насекомого-переносчика приводит к прерыванию жизненного цикла паразита. Аналогичным обра­зом в районах с существующей опасностью распространения малярии регулярно обрабатывают инсектицидами дома и при­легающие к ним заболоченные участки, уничтожая комаров-пе­реносчиков плазмодия — возбудителя малярии. Следует отме­тить, что эффективный метод борьбы с малярией — осушение почвы. Для борьбы с бильгарциозом с успехом применяют обра­ботку водоемов избирательно токсичными моллюскицидами, уничтожающими улиток — переносчиков ленточных червей, воз­будителей бильгарциоза у людей. Принцип оздоровления среды путем уничтожения переносчика заболевания избирательно ток­сичными агентами считают основным не только в тропическом (см. вышеприведенные примеры), но и в любом климатическом поясе.

Постоянный бдительный контроль и своевременное унич­тожение крыс и насекомых позволяют предупреждать распро­странение таких опасных заболеваний, как тиф (цепочка пере­дачи: крыса — вошь — человек) и бубонная чума (крыса — бло­ха — человек).

Перспективным представляется также сочетание биологи­ческих и токсикологических методов: использование феромонов (природных половых аттрактантов) для приманки насекомых с последующим применением токсического агента для их унич­тожения. Одновременно ведутся поиски репеллентов и веществ, отбивающих аппетит у насекомых.

1.1. Успехи применения избирательно токсичных агентов

Как показал в 1880 г. Le Chatelier, неотъемлемым свойством любой физической системы (даже простейшей из них — типа чашки с водой), является способность сопротивляться измене­ниям. При любом внешнем воздействии на систему, будь то на­грев или давление, равновесие этой системы сдвигается в сто­рону минимального изменения. Неудивительно поэтому, что и живые организмы ведут себя аналогичным образом в той мере, в какой им позволяет запас энергии. Гомеостаз живой клетки зачастую вполне успешно противостоит любому вмешательству человека. И это неудивительно, потому что даже простейшие организмы возникли задолго до появления человека, и за время существования в их геноме сконцентрировался такой объем ин­формации, который позволяет им защитить себя почти от любых повреждающих воздействий. Скорее удивительно то, что во многих случаях человек научился влиять на патологические жи­вые организмы, повреждать или даже уничтожать их и при этом не причинять вреда себе, что особенно важно применительно к избирательной токсичности.

Об успехах, достигнутых в борьбе с болезнями с помощью избирательно токсичных агентов, см. Двухгодичный отчет Гене­рального директора Всемирной ассамблее здравоохранения и Организации Объединенных Наций [WHO, 1977, 1982]. В мае каждого четного года этот доклад выходит отдельным изданием или же входит в ежегодник «Работа ВОЗ». Резюме публикует­ся в ежемесячнике «Хроника ВОЗ».