Молекулярные механизмы нейрогуморальной регуляции функций клеток
Функционирование клеток различных тканей в составе целостного организма обеспечивается взаимосвязанными механизмами нейрогуморальной регуляции с участием нейромедиаторов и гормонов, синтезируемых соответственно нервными клетками и железами внутренней секреции.
Следует подчеркнуть, что основные механизмы (рис. 26) такой регуляции реализуются при непосредственном участии различных молекулярных компонентов биомембран. Охарактеризуем более подробно представленные на этом рисунке пути регулирования функций клеток.Первый механизм осуществляется с участием нейромедиаторов, взаимодействующих с мембранными рецепторами клеток, которые представляют собой ионные каналы. Напомним, что ионные каналы — это интегральные белки (гликопротеины), пронизывающие липидный бислой мембраны и способные в результате внешних воздействий (изменение мембранного потенциала, действие медиатора или гормона) избирательно изменять проницаемость мембраны для определенных ионов. Ионным каналам свой-
Рис. 26. Схема основных путей нейрогуморальной регуляции функций клеток (В. А. Ткачук, 1998)
ственны избирательная проницаемость для ионов (селективность) и способность открываться и закрываться при различных воздействиях на мембрану (воротная функция). Воротный механизм работы каналов регулируется сенсором внешнего стимула. В зависимости от локализации сенсора ионные каналы подразделяют на две группы. К первой группе относятся каналы, имеющие собственный сенсор внешнего стимула (первичного посредника), т.е. внешний сигнал воздействует непосредственно на макромолекулу ионного канала. Эта группа включает два семейства ионных каналов: потенциал- и лигандуправляемые. Потенциал- управляемые ионные каналы (Na+, К+, Са2+, С1' - каналы) открываются и закрываются при изменении электрического потенциала на мембране.
Лигандуправляемые ионные каналы обеспечивают быструю передачу сигналов в химических синапсах. Они открываются при связывании с рецептором специфических агонистов (ацетилхолина, глутамата, у-аминомасляной кислоты). В каналах второй группы сенсор внешнего сигнала (рецептор первичного посредника) пространственно разобщен с каналом. Взаимодействие сенсора и канала осуществляется с помощью растворимых внутриклеточных посредников (мессенджеров). Это ре- цепторуправляемые ионные каналы; каналы, опосредованно управляемые химическими сигналами. К ним относятся каналы, управляемые G-белками, которые активируются при связывании лиганда с рецептором (см. раздел 2.1.1).В результате взаимодействия лиганда — нейромедиатора (например, ацетилхолина) с холинергическим рецептором никотинового типа, формирующим ионный канал, происходят изменение конформации белка ионного канала и переход его в активированное состояние. Через устье канала, в формировании кото- р^ого участвуют субъединицы олигомерного комплекса, внутрь клетки поступают ионы натрия. Происходит деполяризация, а затем гиперполяризация мембраны. Возникающий на постсинаптической мембране потенциал действия, вызываемый ацетилхолином, возникает и гасится за 1—2 млс, при этом синапс способен проводить от аксона на иннервируемую клетку до 500 имп/с. Быстрое развитие и гашение сигнала возможны благодаря высокой скорости связывания ацетилхолина (полумаксимальное насыщение рецепторов наблюдается в присутствии ацетилхолина в концентрации 10 '* моль/л) с рецептором и разрушения его ацетилхо- линэстеразой, локализованной на мембране вблизи холинорецептора. Возвращение ионного канала в закрытое состояние происходит в результате диссоциации гормон-рецепторного комплекса.
Второй механизм регулирования функций клеток реализуется с участием гормонов, действующих через мембранные рецепторы и системы вторичных посредников, стимулирующих химическую модификацию белков (см. раздел 2.1). В качестве примера можно привести функционирование мускаринового холинергического рецептора, локализованного преимущественно вне синапса.
Он активируется ацетилхолином и алкалоидом мускарином. Четыре типа близких по структуре мускариновых рецепторов сопряжены с различными G-белками. Так, М-холинорецеп- торы способны стимулировать фосфолипазу С, гидролизующую фосфоинозитиды, и могут ингибировать аденилатциклазу, синтезирующую сАМР и активирующую К+-каналы. Биологический эффект при этом развивается и гасится в течение десятков минут. Это связано с кинетическими особенностями связывания лигандов с рецепторами, последовательным развитием этапов каскадной передачи сигналов через мембрану в цитозоль, медленно протекающими химическими реакциями синтеза вторичных мессенджеров, фосфорилирования и дефосфорилирования внутриклеточных белков.В каждой клетке имеются 7—10 различных типов рецепторов, взаимодействующих со специфическими регуляторами (нейромедиаторами, гормонами, простагландинами, факторами роста). Для каждого регулятора характерны определенные параметры: продолжительность и амплитуда сигнала, соотношение активностей компонентов систем вторичных мессенджеров и др.
Третий механизм регулирования функционирования клеток реализуется в том случае, если секретируемые эндокринными железами стероидные и тиреоидные гормоны, имеющие липофильную природу, взаимодействуют с цитозольными или ядер- ными рецепторами. Эти рецепторы характеризуются высоким сродством к указанным гормонам (полумаксимальное насыщение рецепторов происходит в присутствии гормона в концентрации 10 е—1О'10 моль/л). Образующийся гормон-рецепторный комплекс, стабильный в течение 1—3 ч, связывается с ДНК и белками хроматина и влияет на экспрессию определенных генов. Трансляция синтезируемой мРНК на рибосомах приводит к появлению 3—7 новых белков, опосредующих биологический эффект стероидных и тиреоидных гормонов. Этот тип регуляции осуществляется в течение 3—б ч после поступления гормона в кровь, а прекращается через 6—12 ч. Не исключается возможность и репрессирования отдельных генов, что приводит к уменьшению концентрации определенных белков в клетке.
Гормоны контролируют синтез не только различных ферментов, участвующих в процессах анаболизма и катаболизма клетки, но и протеинкиназ, фосфопротеинфосфатаз, рецепторов- каналоформеров, регуляторных белков и ферментов, участвующих в функционировании систем передачи информации в клетке с участием вторичных посредников. Это один из путей интеграции и взаимовлияния отдельных механизмов нейрогуморальной регуляции функций клеток в составе целостного организма.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что представляют собой вторичные мессенджеры?
2. Какими свойствами характеризуются мембранные белки-рецепторы?
3. Что понимают под “каскадом” передачи внешнего сигнала через клеточную мембрану?
4. Назовите основные типы мембранных рецепторов, охарактеризуйте их свойства и функции.
5. Каковы функции G-белков?
6. Что такое амплификация внешнего сигнала?
7. Охарактеризуйте этапы передачи информации в клетку по аде- нилатциклазному пути.
8. Какие внутриклеточные мессенджеры участвуют в передаче сигнала через клеточную мембрану по фосфоинозитидному пути?
9. Какова роль мембранных фосфолипидов в реализации фосфоинозитидного механизма передачи информации?
10. Какова роль ионов кальция в реализации различных процессов клеточного метаболизма?
11. Какие мембранные транспортные системы принимают участие в регулировании уровня кальция внутри клетки?
12. Какие факторы обеспечивают асимметричное распределение одновалентных ионов внутри и вне клетки?
13. Охарактеризуйте основные механизмы регулирования функциональной активности ферментов и ферментных систем в клетке.
14. Какова роль мембран в интеграции процессов клеточного метаболизма?
15. Что понимают под адсорбционным механизмом регулирования ферментативной активности?
16. Что называют метаболоном?
17. Какие теоретические й экспериментальные предпосылки послужили основой для создания концепции о пространственно-структурной организации важнейших метаболических систем клетки?
18. Каково физиологическое значение образования гликолитического метаболона?
19. Какие факторы оказывают влияние на функционирование компонентов метаболона?
20. Охарактеризуйте сущность эстафетной модели функционирования ферментов в клетке.
21. Что понимают под “краткосрочной” и “долгосрочной” регуляцией активности векторных ферментов биомембран?
22. Предложите план проведения экспериментов по выявлению роли отдельных компонентов биомембран в функционировании ключевого фермента ионного гомеостаза клетки — Na+, К+-АТФазы.
23. В чем заключается взаимосвязь трех основных механизмов ней- рогуморальной регуляции функций клеток?