Фосфоинозитидный путь передачи информации
В этом механизме передачи сигнала в клетку активное участие принимают мембранные фосфолипиды, в частности, фосфатидилинозитол, на долю которого приходится от 2 до 8 % фосфолипидов клеточных мембран.
Внешний сигнал после взаимодействия с рецептором активирует Gp-белок (рис. 17), а затем — “усилительный” фермент — фосфодиэстеразу (фосфолипазу С), которая расщепляет фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат (Р1Р2) на водорастворимый инозитол-1,4,5-трифосфат (1Р3) и липидорастворимый диацилглице- рол (DG). Инозитолтрифосфат и диацилглицерол являются вторичными мессенджерами. Гидрофильный инозитолтрифосфат диффундирует в цитоплазму и вызывает освобождение ионов Са2+ из внутриклеточных депо (эндоплазматический ретикулум,
Рис. 17. Фосфоинозитидный путь передачи сигнала: Р1Р2 — фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат; ФлС — фосфолипаза С; 1Р3 — инозитол- 1,4,5-трифосфат; DG — диацилглицерол; С-киназа — протеинкииаза С; PS — фосфатидилсерин; СаМ — кальмодулин
митохондрии). Ионы кальция образуют комплекс с Сай-свя- зывающим белком кальмодулином (СаМ), активирующим киназу, катализирующую фосфорилирование неактивного белка. Активация фосфорилированного белка обусловливает развитие клеточного ответа.
Оставшийся в мембране диацилглицерол активирует проте- инкиназу С (С-киназу). Протеинкииаза С в присутствии кислого фосфолипида — фосфатидилсерина и ионов кальция катализирует присоединение фосфата к неактивному белку. В результате фосфорилирования белка развивается ответная реакция клетки.
Диацилглицерол может подвергаться дальнейшим превращениям. Диацилглицеролкиназа в присутствии АТР фосфорилиру- ет диацилглицерол с образованием фосфатидной кислоты. Предполагают, что последняя способна выполнять роль ионофора (подвижного переносчика) для ионов кальция.
При переносе этих ионов через плазматическую мембрану образуются участки с не- бислойной структурой, т.е. каналы для проникновения ионов Са2+. Кроме того, под действием диацилглицероллипазы из диацил- глицерола образуется арахидоновая кислота, окисляющаяся затем до биологически активных метаболитов — эйкозаноидов, которые сами являются эффективными модуляторами разнообразных реакций в клетке. Фосфоинозитиды регулируют процессы деления клеток, секреции гормонов, транспорта ионов.
Структурные аналоги диацилглицерола — форболовые эфиры — способствуют развитию злокачественных опухолей. Они имитируют действие диацилглицерола и обеспечивают передачу пролиферативного сигнала, однако в организме не расщепляются. Вследствие этого каскад передачи сигнала функционирует непрерывно и способствует активации процессов клеточного деления. Изучение действия токсинов и химических агентов, специфически взаимодействующих с компонентами системы передачи сигнала, необходимо для выявления молекулярных механизмов внутриклеточной сигнализации, а также развития патологических состояний организма человека.
Необходимо отметить, что вышеописанные механизмы передачи информации имеют много общих черт и включают реализацию трех основных этапов:
— взаимодействие рецептора с первичным мессенджером;
— изменение конформации и функциональных свойств мембранных белков-посредников (белка-“преобразователя” и фермен- та-“усилителя”);
— активацию вторичных мессенджеров, взаимодействие которых с определенными структурными компонентами клетки индуцирует быстрое распространение сигнала по всей клетке.
2.2.