Факторы, влияющие на токсичность химических соединений
Токсичность химических соединений обусловлена взаимоде ствием организма, токсического вещества и окружающей сред Токсичность вредных веществ зависит от таких факторов: дозы концентрации, физических и химических свойств, путей и скоро сти проникновения в организм, возраста и пола, индивидуально предрасположенности.
Рассмотрим некоторые факторы более под робно.Зависимость токсичности от строения химических веществ. Объек
тивно существующую количественную взаимосвязь между ХИМИ ческим строением и биологической активностью химических ве ществ впервые доказал Н. В. Лазарев. В соответствии с предложен ной им схемой (рис. 6.3) биологическая активность химическо соединения зависит и от физико-химических свойств, и от струк туры молекулы, определяющей химическую активность вещест Например, растворимость в липидах способствует проникновен веществ в клетку.
Биологическая активность химических веществ в значительн степени зависит от химической структуры молекулы. Так, в соот
Рис. 6.3. Зависимость биологической активности химических веществ от их химического строения
ветствии с правилом разветвленных цепей соединения с линейной углеродной цепочкой более токсичны по сравнению со своими разветвленными изомерами (пропиловый и бутиловый спирты — более наркотические вещества, чем изопропиловый и изо- бутиловый, пропилбензол токсичнее изопропиленбензола). Циклические соединения с одной длинной боковой цепочкой более токсичны по сравнению с изомерами, имеющими две или несколько коротких цепочек (этилциклогексан более сильное наркотическое вещество, чем диметил циклогексан).
Согласно правилу, установленному Ричардсоном, сила наркотического действия углеводородов нарастает в гомологических рядах низших членов ряда к высшим. Однако указанная закономерность прослеживается лишь до определенного члена ряда, а в дальнейшем она ослабевает или исчезает вовсе.
Это обусловлено опережающим снижением растворимости по сравнению с нарастанием токсичности углеводородов при увеличении числа СН2-групп в их молекулах. Правило Ричардсона справедливо для метанового, этиленового, диэтиленового, ацетиленового, циклопарафинового и других гомологических рядов, кроме углеводородов ароматического ряда. Ему не подчиняются первые члены гомологических рядов, обладающие не только несравненно большей токсичностью, чем высшие представители ряда, но и нередко оказывающие специфическое действие. Например, метиловый спирт поражает зрительный нерв, что обусловлено его биотрансформацией с образованием формальдегида и муравьиной кислоты.При замыкании цепи углеродных атомов в кольцо токсичность углеводородов при ингаляционном воздействии возрастает (пары циклопропана, циклопентана, циклогексана оказывают более выраженное наркотическое действие, чем соответствующие алифатические аналоги — пропан, пентан, гексан). Сила наркотического действия увеличивается при переходе от полиметиленового к ароматическому кольцу, что подтверждается более высокой ингаляционной токсичностью бензола по сравнению с циклогексаном, толуола — с метилциклогексаном.
Наркотическое действие нарастает при введении в молекулу кратных (ненасыщенных) связей. Ацетилен (СН=СН) токсичнее этилена (С2Н2=СН2) и в большей степени — этана (СН3 —СН3). С увеличением числа кратных связей в молекулах химических веществ наряду с наркотическим усиливается раздражающее действие.
Введение в молекулу гидроксильной группы приводит, как правило, к ослаблению токсичности химических веществ, что объясняется увеличением их растворимости в биологических средах. Спирты, например, менее токсичны, чем соответствующие углеводороды.
Введение же в молекулу органического соединения атома галогена почти всегда сопровождается усилением токсичности и появлением в токсическом действии новых особенностей специфичес кого поражения паренхиматозных органов, депрессивного влияни.
на работу сердца, раздражающих свойств. Активность атома галоге на зависит от его расположения в молекуле — концевой атом алифатической цепи гораздо активнее, чем присоединенный к угле роду, включенному в структуру циклического или ароматическо ядра. Так, хлорэтилбензол токсичнее этилхлорбензола, раздражаю щий эффект нарастает в ряду бензол—хлорбензол—дихлорбензол.Введение в молекулу Hmpo-(N03) и нитрозо-(КО) групп наделяет вещества сосудорасширяющим и гипотензивным свойствами (нитроглицерин, этилнитрат, этилнитрит, амилнитрит). Для нитрозосоединений жирного и ароматического ряда, а также для ароматических аминов, нитробензола, динитробензола, анилина» толуидинов, оксилидинов) характерно метгемоглобинобразование и действие на центральную нервную систему.
Наличие карбоксильной и ацетатной групп, обусловливающих увеличение полярности и гидрофильности, уменьшает токсичность веществ за счет более быстрой их детоксикации в организме.
Сила токсического действия зависит от пространственного расположения замещающих радикалов в молекуле вещества (изомерия положения). Установлено, что сила токсического действия, как правило, ослабевает при переходе от параизомеров к мета- и ортоизомерам (изомеры нитробензола, нитроанилина, нитротолуола, нитрофенола, толуидина). Исключение составляют орто- трикрезилфосфат и орто-нитробензальдегид — вещества, более токсические, чем их мета- и пара-изомеры.
Изменение химической структуры неэлектролитов может привести к изменению не только наркотического, но и раздражающего, гемолитического, бактерицидного и других видов биологического действия, подчиняющихся правилу Ричардсона. С увеличением молекулярной массы в некоторых гомологических рядах отмечается усиление запаха, нарастающее до определенного члена ряда, а затем убывающее.
Перечисленные закономерности широко используются для разработки ускоренных (в том числе математических) методов оценки токсичности и опасности новых химических веществ.
Физические и химические свойства токсических веществ.
На токсичность химических соединений влияют их агрегатное состояние, растворимость в воде и жирах, диссоциация на ионы и т.д.Газообразные вещества и пары летучих жидкостей, поступившие в организм через дыхательные пути, проявляют токсическое действие значительно быстрее, чем жидкие или твердые вещества, попавшие на кожу или поступившие в пищевой канал.
Токсичность твердых веществ зависит от размера их частиц. Тщательно размельченные твердые вещества являются более токсическими, чем те же вещества, имеющие более крупные частицы.
Это объясняется различной растворимостью мелких и крупных частиц вещества, а следовательно, и неодинаковой скоростью поступления их в кровь. Токсичность химических соединений зависит от растворимости их в жирах и воде. Жирорастворимые вещества легко проникают в организм через кожу и легко проникают из крови в клетки через мембраны. Токсичность водорастворимых веществ зависит от их диссоциации. Так, хлорид и нитрат бария хорошо диссоциируют в воде и обладают высокой токсичностью, а сульфат бария не растворяется в воде и не оказывает токсического действия на организм.
Аналогичные свойства характерны и для некоторых соединений мышьяка. Высокотоксическими являются хорошо диссоциируемые в воде арсениты и арсенаты.
Растворимые в воде соли тяжелых металлов также более токсичны, чем их оксиды. Нерастворимый в воде хлорид ртути(1) менее токсический, чем растворимый в воде хлорид ртути(П), а металлическая ртуть, поступившая в пищевой канал, вообще не оказывает токсического действия на организм. Однако под влиянием содержимого желудка определенная часть металлической ртути подвергается химическим превращениям и может растворяться, всасываться и проявлять токсические свойства.
Влияние пола. Такая направленность токсического действия может проявляться в отношении как специфических признаков поражения (влияние на гонады мужчин и женщин, на течение беременности, эмбриотропное действие), так и общего действия. Отмечается большая чувствительность женского организма к действию токсических веществ.
Это является причиной того, что в химической промышленности установлен перечень работ и профессий, к которым не допускаются беременные женщины. Например, производство и упаковка свинцовых красок, производство анилина, производство бензола и нитро- и аминосоединений бензола, производство солей ртути и др.Влияние возраста. Организм подростков в 2—3 раза, а иногда и более чувствителен к воздействию вредных веществ, чем организм взрослых. Именно поэтому законодательство запрещает прием лиц моложе 18 лет в некоторые профессии химического производства. Хотя надо отметить, что проявление токсического действия веществ неодинаково: одни вещества более токсичны для молодых, другие — для старых.
Индивидуальная чувствительность. В обезвреживании вредных веществ непосредственное участие принимает большая группа ферментов, так называемых ферментов детоксикации, влияющих на их превращение. Активность этих ферментных систем различна у разных лиц. Это зависит от индивидуальных особенностей течения биохимических процессов, функциональной активности различных физиологических систем отдельного человека.
Состояние здоровья имеет большое значение. Например, ли с заболеваниями крови более чувствительны к действию крове творных ядов, с заболеванием легких — к действию раздражаю щих веществ и пылей. Снижению сопротивляемости организма сп, собствуют хронические инфекции, беременность, климакс.
Метеорологические условия среды. Метеорологические услові среды оказывают влияние на терморегуляцию организма, что свою очередь влечет за собой изменение восприимчивости орга , низма к вредным веществам. Так, увеличение температуры воздуха ведет к усиленному потоотделению, ускорению многих биохимических процессов и изменению веществ. Учащение дыхания) и усиление кровообращения ведут к увеличению поступления, вредных веществ в организм через органы дыхания. Расширение' сосудов кожи и слизистых оболочек повышает скорость всасывания токсических веществ через кожу и дыхательные пути. Высокая температура увеличивает летучесть многих веществ и повышает их концентрации в воздухе. Усиление токсического действия при повышенных температурах отмечено, например, в отношении таких веществ: паров бензина, оксидов азота, паров ртути, хлорофоса и др.
Влажность воздуха также может увеличивать опасность отравления, в особенности раздражающими газами. Это объясняется усилением процессов гидролиза. Растворение газов и образование тумана кислот и щелочей ведет к усилению раздражающего действия на слизистую оболочку. Кроме того, эти вещества задерживаются в органах дыхания.
6.1.5.