Церебральная ишемия у детей первых месяцев жизни: современные критерии диагностики и принципы лечения

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва - 2007

14. 00. 09 - Педиатрия
Церебральная ишемия у новорожденных детей и детей грудного возраста остется чрезвычайно актуальной прблемой педиатрии. Установлено ведущее значение ишемических повреждений мозга в формировании разнообразных психоневрологических нарушений, приводящих в дальнейшем к социально- биологической дезадаптации и инвалидизации детей. В структуре детской инвалидности 35-40% поражений центральной нервной системы (ЦИС) являются последствиями перинатальной патологии. Среди факторов риска перинатального поражения ЦНС большое значение имеет морфофункциональная незрелость структур головного мозга вследствие недоношенности.
В настоящее время в перинатальной неврологии появились новые возможности оценки изменений морфо-функционального состояния ЦНС посредством новых информативных неинвазивных технологий, таких как эхоэнцефалография (ЭЭГ), допплерография сосудов головного мозга, компьютерная томография, магнитно-резрнансная томография, ЭЭГ с визуализацией и топографическим картированием (Ю.И. Барашнев, 2001; Г.В. Яцык, 2005). Существенно расширился спектр специализированных лабораторных исследований, в тоже время сохраняет свою актуальность поиск новых маркеров церебральной ишемии, позволяющих оценивать степень поражения головного мозга на начальном ее этапе, а также проводить анализ эффективности проводимой терапии и прогнозировать развитие психоневрологической патологии (В.И. Скворцова, 2001).
Особое внимание в последние годы уделяется эндотелийзависимым факторам, регулирующим церебральный сосудистый тонус, систему гемостаза и участвующим в реализации ишемических повреждений (Е.И. Гусев, 2001, В.И. Горбачев, 2002). Выявленные механизмы участия оксида азота (N0) в регуляции мозгового кровообращения, требуют изучения динамики его
продукции у новоржденных детей с различными повреждениями ЦНС. Это необходимо для открытия новых патофизиологических механизмов повреждений головного мозга новоржденного ребенка при гипоксически- ишемических поражениях и предотвращения или уменьшения развития инвалидизирующей психоневрологической патологии.
В настоящее время достигнуты большие успехи в выхаживании и реабилитации маловесных детей. Предложены эффективные методы реабилитации детей первых месяцев жизни - медикаментозные (сосудистые препараты, ноотропы, противосудорожные средства, миорелаксанты и др.) и немедикаментозные (сухая иммерсия, лазеротерапия, аромотерапия, музыкотерания, психо-сенсорная стимуляция, массаж, ЛФК, упражнения в воде) (Е.ГІ. Бомбардирова, Г.В. Яцык, 2005). Основной задачей лечебных мероприятий при церебральной ишемии у новорожденных детей является обеспечение нормализации кровообращения и метаболизма головного мозга и оптимизация условий функционирования сохранившихся структур мозга для предупреждения формирования тяжелых церебральных расстройств. В связи с вышеизложенным актуален поиск новых средств нейропротекторного действия, а также совершенствование существующих методов лечения, в частности, предупреждение стрессового воздействия процедурной боли на организм новорожденною ребенка.
Необходимо отметить, что несмотря на многочисленные исследования, посвященные различным формам перинатальных повреждений ЦНС, до настоящего времени не существует алгоритма реализации комплекса эффективных диагностических и терапевтических мероприятий при различной тяжести церебральной ишемии у детей первых месяцев жизни, что и явилось основанием для проведения данной работы.
Цель исследования: установить закономерности течения церебральной ишемии у новорожденных и грудных детей для оптимизации диагностики,
повышения эффективности реабилитационной терапии и профилактики неврологических повреждений.
Задачи исследования.
1. установить ведущие механизмы формирования церебральной ишемии различной тяжести у новорожденных детей разного гестационного возраста.
2. определить изменения электроэнцефалографических и эхоэнцефалографических параметров у новорожденных детей с различной тяжестью церебральной ишемии.
3. установить динамику содержания маркеров ишемического повреждения мозга при различной тяжести церебральной ишемии у новорожденных детей.
4. определить изменения плазменных факторов свертывания крови при церебральной ишемии у новорожденных детей разного гестационного возраста.
5. выявить повреждающее действие транзиторных болевых факторов на течение церебральной ишемии у новорожденных детей.
6. оценить эффективность использования нейропротекторов в комплексной реабилитационной терапии детей с различной тяжестью церебральной ишемии.
Научная новизна.
Впервые с использованием информативных диагностических технологий проведено комплексное обследование новорожденных детей разных сроков гестации с перинатальным поражением ЦНС и установлены закономерности взаимодействия регуляторных систем организма ребенка в условиях церебральной ишемии. Установлено, что структурно-функциональные нарушения, обусловленные церебральной ишемией, сопровождаются значимыми изменениями биоэлектической активности головного мозга,
выраженность которых увеличивается по мере снижения гестационного возраста новорожденных детей.
Впервые установлена диагностическая и прогностическая значимость изменений суммарного содсржния метаболитов окида азота и плазменных факторов гемостаза в крови детей различного гестационного возраста с разной тяжестью церебральной ишемии в динамике раннего восстановительного периода и в катамнезе. Показано, что определение концентрации окида азота и плазменных факторов гемостаза в крови у новорожденных детей являются маркерами церебральной ишемии, интенсивности адаптационных процессов и эффективности комплексной нейропротективной терапии.
Впервые установлена связь между содержанием пуриновых оснований в плазме крови новорожденных дегей с одной стороны, и степенью тяжести ишемических поражений ЦНС и показателями насыщения крови кислородом с другой, что свидетельствует о диагностическом значении определения суммарных концентраций пуринов при церебральной ишемии и позволяет предположить использование эндогенных пуринов в качестве биохимических маркеров гипоксии.
Впервые доказана эффективность нейропротектора Глиатилина в комплексной терапии новорожденных детей с церебральной ишемией, сопровождающаяся нормализацией клинчисского состояния, уменьшением эндогенной продукции оксида азота и стабилизацией плазменного гемостаза, что определяет оптимальные темпы восстановительного лечения ишемических повреждений головного мозга.
Впервые на внутриклеточном уровне установлены закономерности восприятия и реагирования новорожденных детей на транзиторные болевые раздражители, доказана их зависимость от гестационного возраста детей. Установлено, что недоношенный новорожденный, находящийся в тяжелом состоянии, в меньшей степени способен к ответу на болевой раздражитель. 
Доказана необходимость снижения количества агрессивных методов введения лекарственных средств в неонатальной клинике.
Разработан ступенчатый алгоритм диагностики, лечения и реабилитации детей раннего возраста с церебральной ишемией по совокупности клиниколабораторных данных, который позволяет определять степень тяжести поражений ЦИС и проводить адекватную нейропротективную терапию, включающую как медикаментозное лечение, так и немедикаментозные воздействия.
Практическая значимость.
Впервые предложен, апробирован и внедрен в клинике аппаратно- программный комплекс для динамического мониторинга функционального состояния головного мозга при церебральной ишемии у новорожденных детей. Разработана оригинальная композиция последовательного использования современных инструментально-лабораторных методов исследования, обеспечивающая топическую диагностику и дифференцированный выбор эффективной терапии церебральной ишемии различной тяжести у новорожденных детей - как медикаментозной (посиндромная; этиопатогенитическая; общеукрепляющая; антибактериальная), так и немедикаментозной (массаж; физические упражнения; упражнения в воде; сухая иммерсия; музыкотералия; психосенсорная стимуляция с участием матери).
Создание ступенчатого алгоритма диагностики, лечения и реабилитации детей с церебральной ишемией различной стпени тяжести позволяют оптимизировать проводимую терапию, обеспечить профилактику инвалидизации в первые месяцы жизни и уменьшить негативные эффекты полипрагмазии.
Определение содержания оксида азота в сыворотке крови и плазменных факторов гемостаза у новорожденных детей разного гестационного возраста
помогает использовать их как диагностические критерии тяжести церебральной ишемии и контролировать качество и эффективность проводимой терапии в неонатальной клинике. Уровни суммарного содержания метаболитов оксида азота в сыворотке крови и значения показателей плазменных факторов гемостаза, установленные у доношенных новорожденных детей, могут быть рекомендованы как контрольные показатели.
Разработана новая композиция реагентов для количественного определения содержания метаболитов оксида азота в биологических средах (заявка на патент РФ №2007107670 от 01.03.2007).
Рекомендуется курсовое использование нейропротектора Глиатилина (L- глицерилфосфорилходииа) в комплексной терапии детей с церебральной ишемией в дозировке 0,1 мл/кг (25 мг/кг) внутримышечно 1 раз в сутки ежедневно №10, обеспечивающее высокую эффективность в раннем восстановительном периоде.
Разработанная оригинальная шкала оценки поведенческих реакций новорожденных детей на транзиторное болевое воздействие и предложенный болевой индекс позволяют определять повреждающий эффект лечебных манипуляций и необходимы для обоснования выбора обезболивающих средств перед болезненными и инвазивными манипуляцуями у новорожденных детей. Использованная методика местной анестезии при проведении лечебных манипуляций с применением ЭМЛА (анестетика, состоящего из 2,5% эмульсии лидокаина и 2,5% эмульсии прилокаина), и комплекса метаболитов (глицин, биотредин, лимонтар) уменьшают негативные эффекты болевого воздействия на новорожденных детей, повышают эффективность лечения и способствуют улучшению качества их жизни.
Внедрение в практику.
Результаты исследований внедрены в отделении для недоношенных детей, отделении патологии детей раннего возраста НИИ педиатрии ГУ НЦЗД 
РАМН, в Федеральном центре реабилитации маловесных и глубоконедоношенных детей, в семейном центре вакцинопрофилактики КДЦ ГУ НЦЗД РАМН, отделении реанимации новорожденных детей НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. Материалы диссертации включены в программу обучения клинических ординаторов и аспирантов ГУ НЦЗД РАМН. Разработанные меры профилактики и обезболивания терапевтических воздействий у новорожденных детей включены в Федеральные стандарты по неонатологии (2005 г.), используются в курсах обучения и повышения квалификации врачей-неонатологов. Отдельные разделы диссертации опубликованы в руководстве по неонатологии (2004 г.), клинических рекомендациях по педиатрии (2006 г.). Материалы работы отмечены дипломом и призом конкурса молодых ученых в рамках VI Конгресса педиатров России (2000 г.) и второй премией конкурса
инновационных научных работ «Педиатрия XXI век» МЕДСИ (2006 г.).
По материалам диссертации опубликовано 34 работы, в том числе в 15 центральной печати.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 204 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 299 источников. Работа иллюстрирована 24 рисунками,
24 таблицами.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 5
Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЦНС (обзор литературы) 12
1.1. Некоторые аспекты гипоксически-ишемического поражения
ЦНС у новорожденн ых детей 12
1.2. Роль оксида азота в патогенезе и диагностике перинатальных
поражений головного мозга 21
1.3. Современные методы диагностики церебральной ишемии у
новорожденных детей 30
1.4. Основные критерии оценки болевого синдрома в раннем
постнатальном онтогенезе 40
Глава 2. МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЯ 46
2.1. Общая клиническая характеристика обследованных детей 46
2.2. Методы исследования 64
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ РАЗНОГО ГЕСТАЦИОННОГО ВОЗРАСТА 74
3.1. Результаты ультразвукового исследования головного мозга и
электроэнцефшюграфии 74
3.2. Изменения эхографических, допплерографических и гемодинамических показателей на фоне терапии поражений ЦНС с
применением метаболитного комплекса 85
Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С ПЕРИНАТАЛЬНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 94
4.1. Показатели оксигснометрии у обследованных детей в зависимости от подготовки к инвазивным диагностическим и лечебным манипуляциям 94 
4.2. Результаты мониторирования показателей артериального
давления у детей 101
Глава 5. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ДЕТЕЙ С ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ 107
5.1. Динамика показателей оксида азота у детей с поражением
ЦНС различной степени тяжести 107
5.1.1. Динамика концентрации метаболитов оксида азота в
сыворотке крови детей на фоне комплексной терапии с применением глиатилина 110
5.2. Изменения факторов свертывания в плазме крови при
церебральной ишемии у детей разного гестационного возраста 115
5.3. Изменения содержания пуриновых оснований в плазме
крови у детей при церебральной ишемии 117
Глава 6. МЕТОДЫ СНИЖЕНИЯ БОЛЕВЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ
ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И ЛЕЧЕБНЫХ МАНИПУЛЯЦИЙ У
НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ 121
6.1. Динамика болевого индекса при проведении
премедикации в группе обследованных детей 121
6.2. Динамика цитохимических показателей при премедикации
в зависимости от гестационного возраста новорожденных детей 125
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 137
ВЫВОДЫ 171
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 173
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 174