Авторизация
Авторизируйтесь
X
  • Email*
  • Пароль *
или зарегистрируйтесь
Регистрация
X
  • Email*
  • Пароль
    (6-15 символов)
    *
  • Подтвердите пароль *
Сообщение администратору
X

Роль глутаматергической системы в процессах острой и хронической боли

 

Малышкин Андрей Анатольевич

Роль глутаматергической системы в процессах острой и хронической боли

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Санкт-Петербург - 2006

Диссертация | 2006 | Россия | docx/pdf | 5.52 Мб

Для получения возможности доступа к источнику авторизируйтесь или зарегистрируйтесь.

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология.
Актуальность проблемы
Боль играет ключевую роль в физиологических процессах адаптации организма к постоянно меняющимся условиям внешней и внутренней среды. Однако патологическая боль является актуальной медицинской и социальной проблемой (Филатова, Вейн, 1999). Клинически выделяют два вида боли, острую и хроническую. Это подразделение чрезвычайно важно для понимания самого феномена боли, так как острая и хроническая боли имеют разные физиологический смысл и клинические проявления, в их основе лежат различные патофизиологические механизмы, что требует применения различных методов лечения.
Развитие острой боли непосредственно связано с повреждением поверхностных или глубоких тканей. Длительность острой боли определяется временем действия повреждающего фактора, в то время как хроническая боль - это боль, которая перестала зависеть от основного заболевания или повреждающего фактора и развивается по своим законам. Одним из основных патогенетических механизмов хронических болевых синдромов является феномен центральной сенситизации (Звартау, Медведев, 2001), в развитии и поддержании которой ключевую роль играет глутаматергическая система. К нейропатологическим состояниям, обусловленным гиперактивностью глутаматергической системы, относят не только болевые синдромы, но и классические нейродегенеративные расстройства, ишемические поражения головного мозга, различные энцефалопатии (включая диабетические), наркотическую и алкогольную зависимость. Эффекты глутамата могут опосредоваться через ионотропные (NMDA) и метаботропные рецепторы.
Большая часть исследований роли глутаматергической системы в механизмах боли была выполнена с использованием моделей острой боли, не позволяющих оценить патологические болевые процессы, сопровождающие клинические состояния, и, следовательно, не позволяющих разработать адекватные схемы применения ингибиторов глутаматергической системы. 
В клинике на данный момент применяется только 4 препарата, в разной степени селективных по отношению к NMDA-рецепторам: канальные блокаторы мемантин и амантадин для лечения болезни Паркинсона, кетамин как неингаляционный общий анестетик и декстрометорфан как противокашлевое средство. Основная причина столь ограниченного клинического применения заключается в наличии у многих представителей этой группы побочных эффектов, таких как психотомиметическая активность, способность вызывать лекарственную зависимость, когнитивные расстройства и нейротоксичность.
Настоящая работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Разработка эффективных методов и средств профилактики, диагностики и лечения наркологических заболеваний на основе медико-биологических, клинических и медико-социальных исследований» договор № 010/055/001 от 10.07.2001. Тема: «Изыскание и изучение средств фармакотерапии наркотоксикоманий и алкоголизма в ряду веществ, влияющих на ионные каналы и нейрональные рецепторы»
Целью данной работы явилось изучение аналгетической активности блокаторов глутаматергической передачи на различных моделях острых и хронических болевых синдромов и исследование возможности комбинирования этих веществ с традиционными аналгетическими препаратами.
В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:
1. Изучить аналгетические эффекты антагонистов NMDA-рецепторов на моделях острой боли (послеоперационной и воспалительной).
2. Изучить аналгетические эффекты веществ, влияющих на глутаматергическую нейропередачу, на моделях хронической боли, возникающей при повреждении нервных структур.
3. Изучить аналгетические эффекты антагонистов NMDA-рецепторов на модели хронической боли, возникающей при развитии онкологической патологии.
4. Оценить эффективность антагонистов NMDA-рецепторов при сочетанном применении с другими аналгетическими препаратами на моделях острой и хронической боли. 
5. Оценить способность антагонистов NMDA-рецепторов предотвращать развитие толерантности к аналитическим эффектам морфина на модели хронической боли.
Положения, выносимые на защиту:
1. Активация NMDA-рецепторного комплекса играет ключевую роль в
механизмах развития хронических болевых синдромов независимо от природы повреждающего воздействия.
2. В развитие и проявление хронических болевых синдромов вовлечены не только
NMDA-рецепторы, но и другие рецепторные и метаболические механизмы, определяющие эффективность глутаматергической нейропередачи.
3. NMDA-рецепторы играют ограниченную роль в процессах, лежащих в основе
проявления как острой, так и хронической боли.
4. Антагонисты NMDA-рецепторов могут рассматриваться в качестве средств
профилактики развития хронических болевых синдромов травматической природы.
5. Сочетанное введение ингибиторов глутаматергической передачи с
традиционными аналгетиками на моделях хронической боли не обладает преимуществами, выявленными на моделях острой боли.
Научная новизна работы. Впервые изучены эффекты антагонистов
NMDA-рецепторного комплекса на модели острой послеоперационной боли. Впервые культура клеток лимфосаркомы Плисса использована для моделирования хронической онкологической боли и описано взаимодействие морфина и нерамексана на данной модели. Впервые оценены эффекты антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов 1-го и 5-го подтипов на модели нейропатической боли. Впервые произведен анализ эффективности комбинации широко используемых аналгетиков (морфин и клофелин) с антагонистами NMDA- рецепторного комплекса (мемантин и нерамексан) на модели хронической боли. Также впервые оценена способность нерамексана влиять на развитие толерантности к аналгетическим эффектам морфина на моделях хронической боли. 
Научно-практическая значение работы. Полученные данные обосновывают перспективность изолированного, но не сочетанного применения блокаторов глутаматных рецепторов в терапии хронических болевых синдромов. Практическая ценность работы заключается в том, что был проведен сравнительный анализ аналгетиков с различными механизмами действия на модели нейропатической боли. Были разработаны и апробированы новые модели для изучения аналгетических свойств в послеоперационный период и при развитии онкологической патологии. Экспериментально обосновано применение низкоаффинных канальных блокаторов NMDA-рецепторного комплекса при развитии хронических болевых синдромов.
Реализация результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры фармакологии и НИЦ СПбГМУ им. И.П. Павлова.
Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на III, V и VI научно-практических конференциях «Санкт-Петербургские научные чтения» (С.-Петербург, 2001; 2003; 2004), на научных сессиях Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (С.-Петербург, 2002, 2003), на юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-Западного региона РФ (С.-Петербург, 2004), на 33-й ежегодной международной конференции общества нейронаук (Новый Орлеан, США, 2003), на Региональной конференции Европейской Коллегии Нейропсихофармакологии (Москва, 2005).
По результатам исследования опубликовано 10 работ.

Содержание

ВВЕДЕНИЕ 6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1.1 Определение хронической боли 10
1.2 Моделирование хронических болевых синдромов в эксперименте 11
1.2.1. Хронические болевые синдромы травматической природы 13
1.2.1.1. Повреждение спинного мозга 14
1.2.1.2. Повреждениепериферических нервов 14
1.2.2 Хронические болевые синдромы воспалительной природы 16
1.2.2.1. Повреждение периферических нервов при воздействии физических
факторов 16
1.2.2.2. Повреждение периферических нервов при различных заболеваниях 16
1.2.3. Хронические болевые синдромы онкологического генеза. 17
1.2.3.1. Модель нейротоксической нейропатической боли при действии
химиопрепаратов 17
1.2.3.2. Повреждение периферических нервов при инвазии нервных структур
опухолевыми клетками 17
1.2.3.3. Модель нейропатической боли при введении опухолевых клеток в
костные структуры 18
1.3 Физиологические основы передачи и интеграции ноцицептивной информации 19
1.4 Развитие и поддержание хронических болевых процессов 26
1.4.1. Хроническая боль воспалительного генеза 26
1.4.2. Хроническая боль травматического генеза 31
1.4.3. Хроническая боль при онкологической патологии 35
1.4.4. Механизмы хронических болевых процессов 36
1.5 Роль глутаматергической системы в формировании и развитии хронических
болевых синдромов 39
7.5.1. NMDA-рецепторный комплекс 40
1.5.2. NMDAepeimecKue механизмы хронических болевых синдромов 43
1.5.2.1. Спинальный уровень 43
1.5.2.2. Супраспинальный уровень 45
1.5.3. Терапевтический потенциал антагонистов NMDA-рецепторного комплекса46
1.5.4. Метаботропные рецепторы 52
1.5.5. Средства, влияющие на метаболизм глутамата 53
1.6 Толерантность к аналгетикам 54
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 57
2.1 Экспериментальные животные 57
2.2 Препараты 57
2.3 «Формалиновая» модель хронических болевых синдромов воспалительного
происхождения 59
2.4 Хирургические манипуляции 61
2.4.1. Модель послеоперационной боли (метод Брэннана) 61
2.4.2. Модель нейропатической боли (метод Беннетта и Сие) 61
2.4.3. Модель онкологической боли (метод Медхёрста) 62
2.4.4. Операция вживления силиконового катетера в яремную вену крысы 62
2.4.5. Имплантация мини-насосов 63
2.5 Определение среднеэффективного порога тактильной реактивности 63
2.6 Модель послеоперационной боли (метод Брэннана) 64
з
2.7 Модель нейропатической боли (длительное механическое повреждение -
метод Беннетта и Сие) 64
2.7.1. Опыты с однократным введением антагонистов NMDA-рецетпорного
комплекса 64
2.7.2. Опыты с субхроническим введением антагонистов NMDA-рецепторного
комплекса (мемантин, нерамексан) 65
2.7.3. Опыты с острым однократным введением морфина и клофелина 66
2.7.4. Опыты с острым сочетанным введением антагонистов NMDA-рецепторов
с клофелином или морфином 67
2.7.5. Опыты с субхроническим сочетанным введением антагониста NMDA-
рецепторов нерамексана и морфина 67
2.7.6. Опыты с ингибиторами фермента глутамил карбоксипептидазы (GPI
5693, GPI16072, РМРА) 68
2.7.7. Опыты с МГЕР и ЕМОМСМ 69
2.7.8. Опыты с габапентином 69
2.8. Модель онкологической боли (метод Медхёрста) 70
2.8.1. Оценка развития и проявления тактильной аллодинии 70
2.9. Тест «вращающийся стержень» 70
2.10 Тест «опрокидывающаяся плоскость» 73
2.11 Методы статистической обработки результатов 73
3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 75
3.1 Болевой синдром воспалительного происхождения 75
3.1.1. Влияние антагонистов NMDA-рецепторного комплекса на I фазу болевого
поведения, вызванного введением формалина 75
3.1.2 Влияние антагонистов NMDA-рецепторного комплекса на И фазу болевого
поведения, вызванного введением формалина 76
3.1.3. Обсуждение результатов 87
3.2. Послеоперационный болевой синдром 92
3.2.1. Опыты с морфином и нерамексаном 92
3.2.2. Обсуждение результатов 95
3.3. Нейропатический болевой синдром (модель Беннетта и Сие) 97
3.3.1. Опыты с острым введением веществ 97
3.3.1.1. Опыты с антагонистами NMDA-рецепторного комплекса 97
3.3.1.1.1. Влияние на тактильную аллодинию 97
3.3.1.1.2. Влияниенамоторную функцию 98
3.3.1.1.3. Обсуждение результатов 99
3.3.1.2. Опыты с антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов 104
3.3.1.2.1. Опыты с МТЕР и EMQMCM 104
3.3.1.2.2. Обсуждение результатов 104
3.3.1.3. Опыты с габапентином 107
3.3.1.3.1. Влияние габапентина на тактильную аллодинию 107
3.3.1.3.2. Влияние габапентина на моторную функцию 108
3.3.1.3.3. Обсуждение результатов 112
3.3.1.4. Опыты с ингибиторами фермента глутамил карбоксипептидазы 113
3.3.1.4.1. Влияние GPI 5693, GPI 16072 и РМРА на тактильную
аллодинию 113
3.3.1.4.2. Влияние ингибиторов карбоксипептидазы на моторную функцию120
3.3.1.4.3 Обсуждение результатов 120
3.3.2. Опыты с острым сочетанным введением веществ 122
3.3.2.1. Опыты с клофелином 122
3.3.2.2. Обсуждение результатов 122
3.3.2.3. Опыты с введением мемантина и нерамексана совместно с клофелином 127
3.3.2.4. Опыты с морфином 128
3.3.2.5. Обсуждение результатов 128
3.3.2.6. Опыты с введением мемантина и нерамексана совместно с морфином. 133
3.3.2.7. Обсуждение результатов 134
3.3.3. Опыты с субхроническим введением веществ 136
3.3.3.1. Развитие тактильной аллодинии. Опыты с мемантином и нерамексаномІЗб
3.3.3.2. Проявление тактильной аллодинии. Опыты с мемантином и
нерамексаном 140
3.3.3.3. Обсуждение результатов 143
3.3.4. Опыты с субхроническим сочетанным введением веществ 145
3.3.4.1. Опыты с нерамексаном и морфином 145
3.3.4.2. Обсуждение результатов 149
3.4. Болевой синдром онкологической природы 154
3.4.1. Опыты с морфином и нерамексаном 154
3.4.2. Обсуждение результатов 156
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 161
ВЫВОДЫ 167
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 168
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 169

Диссертация | 2006 | Россия | docx/pdf | 5.52 Мб

Для получения возможности доступа к источнику авторизируйтесь или зарегистрируйтесь.

Роль глутаматергической системы в процессах острой и хронической боли

релевантные научные источники:

Другие источники по дисциплине Фармакология:

  1. Лекарства. Недорогие и эффективные препараты для домашней аптечки
    Аляутдин Р. Н. | Лекарства. Недорогие и эффективные препараты для домашней аптечки: АСТ; Москва; 2017 | Справочник | 2017 | rtf | 1.19 Мб
  2. Ответы на экзаменационные вопросы по фармакологии РФ
    | Ответы к зачету/экзамену | 2016 | Россия | docx | 6.19 Мб
  3. Общая фармакология
    | Ответы к зачету/экзамену | 2016 | Россия | docx | 0.14 Мб
  4. Фармакология
    | Ответы к зачету/экзамену | 2016 | Россия | docx | 0.08 Мб
  5. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии
    Торшин И. Ю., Громова О. А. | Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. - М.: МЦНМО, 2012. - 747 с. | Книга | 2012 | docx | 5.4 Мб
  6. Изучение эффективности иммуномодулятора дерината в лечении хронических реактивных артритов хламидийной этиологии у детей
    Родионова Светлана Викторовна | Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Саранск - 2007 | Диссертация | 2007 | Россия | docx/pdf | 8.04 Мб
  7. Основы гомеопатической фармации
    Тихонов А.И. | Учеб, для студ. фармац. специальностей вузов / А. И. Тихонов, С. А. Тихонова, Т. Г. Ярных, В. А. Соболева и др.; Под ред. А. И. Тихонова.— X.: Изд-во НФАУ; Золотые страницы, 2002.— 574 с.: ил | Учебник | 2002 | docx | 1.3 Мб
  8. Гормональные средства белково-пептидной структуры
    | Лекция | | docx | 0.12 Мб
- Авиационная, космическая и морская медицина - Акушерство и гинекология - Анатомия человека - Анестезиология и реаниматология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология - Гематология и переливание крови - Геронтология и гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Глазные болезни - Дерматология - Детская хирургия - Дефектология - Здравоохранение, социальная медицина - Инфекционные болезни - История медицины - Кардиология - Клиническая иммунология, аллергология - Клиническая лабораторная диагностика - Кожные и венерические болезни - Курортология и физиотерапия - Лечение бесплодия - Лучевая диагностика и терапия - Маммология - Медико-социальная экспертиза и реабилитация - Медицина катастроф - Медицина труда - Медицинская генетика, наследственные болезни - Медицинская паразитология - Медицинская техника и материаловедение - Медицинская этика - Наркология - Народная медицина - Нейрохирургия - Нервные болезни - Нетрадиционная медицина - Нефрология - Онкология - Основы медицинских знаний - Паллиативная медицина - Патологическая анатомия - Патологическая физиология - Педиатрия - Первая помощь - Приборы, системы и изделия медицинского назначения - Психиатрия - Пульмонология - Ревматология - Сердечно-сосудистая хирургия - Спортивная медицина, лечебная физкультура, - Стоматология - Судебная медицина - Терапия - Технология получения лекарств - Токсикология - Травматология и ортопедия - Трансплантология и искусственные органы - Урология - Фармакология - Фармацевтическая химия, фармакогнозия - Фармацевтическое дело - Физиология человека - Фтизиатрия - Химиотерапия и антибиотики - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эндокринология - Эпидемиология -